Остановка "Гепатит С"
( Информация о гепатите С, диагностика гепатита С, лечение гепатита С, жизнь с гепатитом С...)

Что такое фиброз печени и зачем его диагностировать
(инвазивные и неинвазивные методы)


Пирогова И.Ю, кандидат медицинских наук, врач высшей категории

Фиброз печени (ФП) – универсальная генетически заложенная реакция на повреждение, характеризующийся избыточным количеством фиброзной (рубцовой) ткани как в результате увеличения ее образования, так и уменьшения скорости разрушения. В ответ на инфекцию вирусами гепатитов (А.,В,С,Д и др.), воздействии больших доз алкоголя, лекарств, токсинов возникает воспаление печеночных клеток. Выраженность этих воспалительных явлений различна: это дистрофия (связана с блокадой ферментных систем клетки и нарушением жизнеобеспечения ее), некроз (гибель клеток).

Биологический смысл этих явлений зачастую направлен на прямую санацию организма от инфицированных вирусом клеток или на создание «энергетического голодания» с последующей гибелью возбудителя, как, например, происходит при жировой дистрофии печеночных клеток на фоне гепатита С.

Фиброз печени – это вначале защитная реакция для поддержания структуры, «архитектоники» печени, после того, как образуются пустоты на месте погибших клеток. Далее природой также все предусмотрено - включается регенерация печеночных клеток. Это проявляется увеличением размеров всех органелл существующих клеток, и, как следствие этого, увеличением размеров самих клеток и органа в целом.

Поэтому гепатомегалия (увеличение размеров печени при осмотре или данным УЗИ) не может считаться только патологией или признаком болезни. Это скорее говорит о том, что печень борется с повреждающим агентом и пока еще есть резерв. А вот при сформировавшемся циррозе печени (исходе фиброза) печень всегда уменьшена в размерах.

На фоне процессов регенерации в норме происходит лизис (рассасывание) избыточно образованной фиброзной ткани под действием специфических ферментов (коллагеназ). Замечено, что если происходит адекватная регенерация печени, она сопровождается освобождением ее от избыточной фиброзной ткани. Но, к сожалению, при хроническом повреждении печени присутствующей вирусной инфекцией, алкоголем эти последовательные стадии происходят параллельно, перемешиваются, нарушаются и количество фиброзной ткани в печени растет.

Избыточное отложение фиброзной ткани нарушает структуру органа и в конечном счете приводит к циррозу печени.

Таким образом, фиброз печени сопровождает течение всех хронических диффузных заболеваний печени и является достоверным признаком прогрессирования поражения печени. Именно поэтому определение стадии фиброза является прогностически значимым и используется в клинической практике как один из важных критериев для определения тактики ведения больных, что особенно актуально при хронических вирусных гепатитах.

Важность диагностики и оценки стадии фиброза печени определяется теми последствиями, к которым приводит его развитие:

  1. Нарушение процессов обмена между клетками печени и кровью и шунтирование крови (сброс крови из приносящих сосудов в печеночные вены) приводит к движению крови «в обход» печеночной клетки. Это обуславливает невозможность осуществления дезинтоксикационной и синтетической функции печени
  2. Прогрессирование хронического заболевания печени в сторону цирроза печени и сужение спектра и снижение эффективности лечебных мероприятий.
  3. Успешно проведенное лечение с прекращением действия повреждающего фактора (вирусы В, С, Д), алкоголь приводит к обратному развитию, регрессу фиброза.

Фиброз печени может начать свое развитие в различных участках печеночной дольки. В зависимости от причины и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени:

  • Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно–сосудистой недостаточности.
  • Перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов-клеток печени). Перицелюллярный фиброз наблюдается при хронических вирусных гепатитах и алкогольной болезни печени.
  • Септальный – возникает на месте массивной гибели клеток печени - некрозов (например, при вирусном гепатите). Образующиеся фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты (порто–портальные септы) или портальные тракты и центральные вены (порто–центральные септы), что приводит к нарушению долькового строения печени. В септах можно увидеть сосуды–анастомозы (шунты), по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально–активной паренхимы печени.
  • Портальный и перипортальный фиброз – характерный признак ХГ (вирусного, алкогольного, аутоиммунного).
  • Перидуктальный фиброз – концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите (первичном и вторичном) и имеет важное диагностическое значение.
  • Смешанный – самая частая форма фиброза, при которой представлены в разных соотношениях остальные формы фиброза.

"Золотым стандартом" оценки выраженности фиброза печени остается биопсия печени (БП).

Гистологическое исследование позволяет уточнить причину заболевания печени, а также оценить стадию фиброза и индекс гистологической активности, принять решение о тактике ведения больного, оценить естественное течение или эффективность проведенного лечения. Наиболее распространенными и общепринятыми являются полуколичественные способы оценки выраженности индекса фиброза по шкале МЕТАVIR. Согласно этой шкале, выделяют 4 стадии фиброза (F 1,2,3,4). Причем F 4 по шкале МЕТАVIR соответствует циррозу печени.

Оценка уровня индекса гистологической активности также важна, так как высокие его значения связаны с прогрессирующим течением заболевания, как при вирусных, так и при алкогольных поражениях печени.

В отношении вирусного гепатита С в настоящее время нет четких ориентиров в прогнозе - разовьется ли у пациента, инфицированного вирусом гепатита С цирроз печени, или нет.

При гепатите В важным критерием прогноза является уровень вирусной нагрузки. Однако, в том и другом случае наиболее объективным критерием прогноза является скорость прогрессирования стадии фиброза, которую можно оценить по данным повторных биопсий или неинвазивными методами.

К сожалению, биопсия печени, оставаясь «золотым стандартом» определения стадии фиброза, все-таки является инвазивным методом с определенным процентом осложнений вплоть до летальных исходов. По данным 9 мультицентровых исследований, количество летальных случаев варьирует от 0 до 3,3 на 1000 биопсий печени.

По мнению ряда авторов, результаты исследования биоптатов дают сомнительную информацию для определения показаний к противовирусной терапии. Анализированы 2084 биопсии печени, проведенных в 89 французских медицинских центрах в 1997 г. В 91% случаев проведена чрескожная биопсия печени, в 9% – трансвенозная.

В 1,5% случаев полученный биологический материал оказался непригодным для диагностики.

У 20% пациентов регистрировались умеренно выраженные боли после процедуры, у 3% боли были значительными, и потребовалась внутривенная аналгезия с последующей госпитализацией в случаях, когда биопсия проводилась амбулаторно.

Среди осложнений превалировали эпизоды падения артериального давления (39 пациентов – 1,9%), потребовавшими применения атропина. Серьезные осложнения возникли у 12 (0,58%) пациентов, но без смертельных исходов.

К серьезным осложнениям были отнесены: кровотечение в брюшную полость (1), случайная пункция желчного пузыря (3) и легких (1); у 3 больных были пунктированы другие органы. Прокол других органов имел место при слепой биопсии печени без ультразвукового контроля.

Частота осложнений возрастала с количеством пассов биопсийной иглой: 26,6% – при одном пассе, 68% – при 2 и более. Дополнительные пассы проводились из-за того, что не был получен пригодный для исследования материал.

С другой стороны, частота осложнений зависела от опыта врача, проводившего биопсию: 34,4% осложнений – у менее опытных, и 27,4% – у более опытных. При опросе после процедуры 9% пациентов заявили, что больше никогда не согласятся на биопсию печени.

По данным аналогичного исследования, проведенного в Швейцарии в 1992 г., частота осложнений сопоставима в двух исследованиях, правда, в Швейцарии 0,3% серьезных осложнений включали смертельные исходы.

Биопсия печени, как метод оценки фиброза печени, имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами.

К объективным причинам относится малый объем биоптата (обычно это 1/500000 часть ткани органа), который при наличии неравномерно-диффузного поражения печени, может иметь разные стадии фиброза и индекса гистологической активности. Сравнение результатов парных биопсий, полученных из правой и левой доли печени пациентов, инфицированных вирусом HСV, показало, что расхождение на 1 балл индекса гистологической активности имелись в 25% случаев; у 14,5 % пациентов, у которых по биопсии из одной доли печени был поставлен цирроз печени, по биопсии из другой доли - выраженный фиброз.

Получение адекватного объема биоптата (длиной минимум 25мм с захватом не менее 11 портальных трактов) не гарантировано при чрескожном доступе.

К субъективным причинам различий в определении стадии фиброза в одном и том же биоптате относят квалификацию морфолога. При оценке разными специалистами-морфологами различия могут наблюдаться в 20% случаев.

Динамическое наблюдение за фиброзом печени с помощью биопсии затруднено ввиду описанных ограничений и инвазивности самого метода. Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики ФП как при первичном обследовании, так и при последующем наблюдении.

Серологические маркеры (по анализу крови) фиброза печени разделяют на прямые (биомаркеры), отражающие динамику количества фиброзных волокон и веществ, их составляющих, и непрямые (суррогатные - уровень ферментов печени- АЛТ, АСТ), свидетельствующие о нарушении функции печени при выраженном фиброзе и циррозе печени. Изолированно возможности прямых серологических маркеров фиброза изучены в научных исследованиях. В широкой клинической практике они не получили широкого распространения.

К непрямым серологическим маркерам фиброза печени относят рутинные лабораторные тесты, отражающие нарушение функции печени. Они также позволяют оценить наличие фиброза, особенно на стадии цирроза печени.

Считается, что уровень АСТ имеет более сильную связь с фиброзом, чем уровень АЛТ. Соотношение АСТ/АЛТ>1 является достоверным показателем выраженной стадии фиброза печени (в том числе ЦП).

Что касается уровня АЛТ, то даже при нормальных его значениях на фоне хронической инфекции вирусами гепатитов В и С в трети случаев определяется фиброз более 2 стадии по шкале МЕТАVIR (эти пациенты подлежат противовирусной терапии).

Для улучшения диагностической точности различных лабораторных тестов было разработано несколько индексов, основанных на комбинации непрямых маркеров ФП. Наиболее распространенной является диагностическая панель тестов FibrоТеst-ActiTest (ВioPredictive, Франция, определяет стадию фиброза) или FibroSURE (Labсогр, США).

Неинвазивная диагностика фиброза печени с применением методики FibrоТеst-ActiTest (определяется стадия фиброза и индекс гистологической активности) предназначена для своевременной оценки стадии фиброза и контроля за его развитием на фоне терапии, а также для оценки воспалительного процесса в печёночной ткани.

FibrоТеst-ActiTest рассматривается в качестве альтернативы для чрескожной биопсии печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Оба теста получили широкую известность во Франции, Европе и США. В настоящее время во Франции эти тесты применяются в более чем 500 частных лабораториях и 37 общественных госпиталях. В России возможно выполнение этих тестов на базе независимой лаборатории «Инвитро».

Первоначально тесты разрабатывались для пациентов, инфицированных вирусами гепатитов С и В, а затем стали применяться и при других нозологических формах хронических заболеваний печени.

FibrоТеst включает 5 биохимических показателей:

  • альфа 2-макроглобулин,
  • гаптоглобин,
  • аполипопротеин А1,
  • гамма-глутамилтранспептидаза,
  • общий билирубин.

ActiTest включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ.

По данным российских исследований, при хроническом вирусном гепатите для начальных стадий фиброза диагностическая точность метода более 70%, при выраженном фиброзе и циррозе - 100%.

Благодаря применению FibrоТеst число необходимых биопсий печени сокращается на 46%. Особенно это актуально у больных, которым проведение БП сопряжено с определенными трудностями или риском (например, коагулопатия, тромбоцитопения) или при отказе пациента, а также для оценки стадии фиброза в динамике. Результат теста легко читается и понятен доктору и пациенту.

На рисунке, приведенном ниже, FibrоТеst показывает F0 - «нулевую» стадию, т.е. отсутствие фиброза, ActiTest - А0 - нулевую активность, т.е. ее отсутствие

Результаты ActiTest и FibrоТеst

Методы визуализации печени (УЗИ, МРТ) играют ключевую роль в диагностике стадии заболевания печени в настоящее время в силу неинвазивности и доступности. Они позволяют оценить форму, размеры, структуру органа, наличие или отсутствие объемных образований, провести исследования в сосудистых режимах для косвенной оценки плотности и эластичности ткани печени.

Применение аппаратов УЗИ (с увеличением изображения при помощи цифровых технологий) делает возможным визуализацию зернистости ткани печени, перипортального фиброза и других изменений, указывающих на нарушение гистоархитектоники органа.

Однако описательные характеристики УЗИ подвержены большому разбросу и не позволяют дифференцировать морфологические стадии хронического гепатита, особенно начальные. При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства - увеличивается плотность органа и сопротивление портальному кровотоку. В связи с этим перспективным в клинической практике является определение плотности или эластичности ткани печени с помощью прямых методов.

К прямым методам оценки фиброза печени относят ультразвуковую эластометрию печени с помощью аппарата FibroScan (EchoSens, Франция), определяемой в кПа. Метод позволяет оценить наличие фиброза печени, генерируя вибрационные импульсы, и по результатам компьютерного анализа судить об изменении эластических свойств печени и темпов прогрессирования фиброза.

Аппарат "Фиброскан" представлен ультразвуковым преобразовательным датчиком, в который установлен источник колебаний средней амплитуды и низкой частоты. Генерируемые датчиком колебания передаются на подлежащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани.

Суммарный объем подвергающейся исследованию печеночной ткани в среднем составляет 6 смі (датчик М), что многократно превышает таковой при пункционной биопсии печени. Применение датчиков нового поколения (XL) позволяет обследовать объем до 24 смі.

По этому методу исследования получено достаточное количество научных данных и доказано, что при нарастании стадии фиброза увеличивается эластичность печени в кПа.

 

Условные обозначения:

  • F 0-3 стадии фиброза по шкале МЕТАVIR при хроническом гепатите,
  • F 4 – цирроз печени,
  • F 4+ ВРВП - цирроз печени с наличием варикозно расширенных вен пищевода,
  • F 4+ВРВП*- цирроз печени, портальная гипертензия, осложненная кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода,
  • ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

Достоверность различий р <0,05

Условные обозначения:

  • F 0-3 стадии фиброза по шкале МЕТАVIR при хроническом гепатите,
  • F 4 – цирроз печени,
  • F 4+ ВРВП - цирроз печени с наличием варикозно расширенных вен пищевода,
  • F 4+ВРВП*- цирроз печени, портальная гипертензия, осложненная кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода

К достоинствам метода следует отнести простоту, неинвазивность, низкую стоимость, а также клиническую значимость (прогнозирование осложнений портальной гипертензии при циррозе печени, формирования рака печени). Это определяет широкие показания к проведению метода: первичное обследование, динамика на фоне лечения и без него.

Ограничениями к проведению метода является наличие асцита, избыточная жировая клетчатка, узкие межреберные промежутки у пациента.

Результаты российских исследований также подтвердили высокую диагностическую точность (более 80% по всем группам) и воспроизводимость результата другим оператором.

Для клинического использования рекомендованы следующие пороговые значения эластичности:

  • 5,8 кПа для определения границы между стадиями F0 и F1 (METAVIR);
  • 7,2 кПа для разграничения стадий F1 и F2;
  • 9,5 кПа – стадий F2 и F3;
  • 12,5 кПа для определения границы между тяжелым фиброзом и циррозом печени - F4.

Факторы, влияющие на диагностическую точность эластометрии:

  • возраст пациента >50 лет,
  • избыточная масса тела,
  • присутствие стеатоза по данным морфологического исследования ткани печени.

Широкое распространение и неопределенный прогноз хронических вирусных гепатитов В и С трактует необходимость выработки оптимальной диагностической и лечебной тактики для каждого пациента. Для улучшения долгосрочного прогноза необходима диагностика и мониторирование стадии фиброза печени в условиях естественного течения или на фоне проводимой терапии.

Инвазивная диагностика стадии фиброза печени и индекса гистологической активности не всегда применима. В этих случаях целесообразно применение методов неинвазивной оценки фиброза печени - информативных и доступных. Опыт применения сывороточных тестов оценки фиброза и ультразвуковых методик свидетельствует о необходимости их комбинации для большей диагностической точности.







 

Реклама: