Остановка "Гепатит С"
( Информация о гепатите С, диагностика гепатита С, лечение гепатита С, жизнь с гепатитом С...)

Лечение хронического гепатита В у ВИЧ- инфицированных



Скачать текст в формате .PDF, удобном для печати. (5,6 Mб)

Обновленные рекомендации Международной комиссии по ВИЧ-инфекции и гепатиту В

 

  • Vincent Soriano, Department of Infectious Diseases, Hospital Carlos III, Madrid, Spain,
  • Massimo Puoti, Department of Infectious Diseases, University Hospital, Brescia, Italy,
  • Marion Peters, Hepatology Unit, University of California, San Francisco, California, USA,
  • Yves Benhamou, Department of Hepatology, Hopital Pitie- Salpetriere, Paris, France,
  • Mark Sulkowski, Viral Hepatitis Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland, USA,
  • Fabien Zoulim, INSERM U87I, Universite Lyon 1, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France,
  • Stefan Mauss, Center for HIV and Hepatogastroenterology, Duesseldorf, Germany,
  • Juergen Rockstroh, Department of Medicine I, University Hospital, Bonn, Germany.

 

Сокращения:

  • FDA - Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США;
  • HBV - вирус гепатита В;
  • HBcAg - ядерный антиген вируса гепатита В;
  • HBeAg - е-антиген вируса гепатита В;
  • HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В;
  • HDV - вирус гепатита D;
  • АлАТ - аланинаминотрансфераза;
  • АсАТ - аспартатаминотрансфераза;
  • APT - антиретровирусная терапия;
  • BAAPT - высокоактивная антиретровирусная терапия

Число ВИЧ-инфицированных в мире оценивается в 36 млн человек, почти 10 % из них больны хроническим гепатитом В. Появление новых противовирусных препаратов и усовершенствование методов молекулярной диагностики коренным образом изменили лечение больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и гепатита В. В этой статье мы приводим современные данные о сочетанной инфекции и практические рекомендации по оптимальной тактике ведения больных

 

AIDS 2008, 22:1399-1410

Ключевые слова: вирус гепатита В, ВИЧ, гепатит В, лекарственная устойчивость, печень, тенофовир.



Введение

Сегодня болезни печени занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности ВИЧ- инфицированных.1 Хронические гепатиты В и С - ведущие причины поражения печени у этой группы пациентов.

Рекомендации по лечению гепатита С у ВИЧ-инфицированных были недавно опубликованы. 2,3

Рекомендации по лечению хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных выпускались в 2005 г. 2,4, однако с тех пор появилась новая важная информация о гепатите В. Поэтому возникла необходимость в их пересмотре и дополнении.

Мы выявили 9 областей, в которых обновление информации особенно необходимо:

  1. изменения эпидемиологии и естественного течения сочетанной инфекции;
  2. новые диагностические методы;
  3. лечение гепатита В у ВИЧ-инфицированных;
  4. устойчивость вируса гепатита В (HBV) к противовирусным средствам;
  5. гепатит D;
  6. смешанные вирусные гепатиты;
  7. гепатотоксичность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом В;
  8. вакцинация ВИЧ-инфицированных против гепатита В;
  9. трансплантация печени у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом В.

Изменение эпидемиологии и естественного течения гепатита В

По оценкам, число ВИЧ-инфицированных в мире достигает 36 млн человек, почти 4 млн из них (~10%) больны хроническим гепатитом В.5

Распространенность сочетанной инфекции имеет географические различия, обусловленные в основном различиями в путях передачи инфекции.

В Северной Америке и Европе маркеры перенесенного гепатита В обнаруживаются более чем у 50% ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов, 5-10% из них страдают хроническим гепатитом В,6 критерием которого считаются положительные результаты исследования сыворотки на HbsAg на протяжении более 6 мес. Среди потребителей инъекционных наркотиков и лиц, заразившихся ВИЧ при гетеросексуальных половых контактах, распространенность сочетанной инфекции немного ниже.7

В эндемичных по гепатиту В районах Азии и Африки большинство случаев заражения происходит вертикальным путем (от матери во время беременности и родов) или в первые годы жизни при бытовых контактах, во время медицинских или ритуальных вмешательств.8

Относительно низкая частота вертикальной передачи HBV в Африке по сравнению с Азией объясняется низкой распространенностью носительства HBeAg у больных хроническим гепатитом В африканок и тем, что наличие этого антигена в сыворотке является основным фактором риска вертикальной передачи HBV.9

Несмотря на доступность вакцин против гепатита В на протяжении уже более 25 лет, рекомендации по вакцинации групп риска и обязательную вакцинацию детей на первом году жизни, распространенность хронического гепатита В в западных странах остается примерно на одном и том же уровне, что объясняется притоком зараженных HBV иммигрантов из эндемичных стран.

У ВИЧ-инфицированных гепатит В протекает тяжелее. У них больше риск носительства вируса, выше уровень виремии, быстрее снижается титр антител к HBsAg (анти-HBsAg), чаще развиваются обострения и быстрее прогрессирует цирроз печени.4,10 Кроме того, печеночноклеточный рак у них развивается раньше и протекает агрессивнее.11,12

В многоцентровом когортном исследовании СПИДа (MACS) риск смерти от поражений печени у больных с сочетанной инфекцией был в 8 раз выше, чем у ВИЧ-инфицированных, не зараженных HBV, и был особенно высоким у больных с низким минимальным числом лимфоцитов CD4.13

В исследовании EuroSIDA изучалось влияние носительства HBsAg на прогрессирование СПИДа, ответ на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и смертность от всех причин и от заболеваний печени.6  HBsAg был обнаружен у 498(8,7%) из 5728 ВИЧ-инфицированных; у них риск смерти от заболеваний печени был в 3,6 раза выше, чем у HBsAg-отрицательных.

В последние годы благодаря появлению антиретровирусных препаратов, активных против HBV, особенно тенофовира, ситуация начала меняться. У больных, у которых с помощью противовирусной терапии удается добиться длительного и полного подавления репликации HBV, фиброз печени перестает прогрессировать и даже поддается обратному развитию.14,15

Новые диагностические методы

Для оценки прогрессирования гепатита и результатов лечения используются активность аминотрансфераз, серологические маркеры (в частности, HBeAg), сывороточный уровень ДНК НВV и генотипирование НВV.16,27

Исследования на Тайване, где гепатит В очень распространен, показали, что у больных хроническим гепатитом В главным фактором риска цирроза печени,18 печеночноклеточного рака19 и смерти20 является уровень ДНК HBV в крови (вирусная нагрузка). Кроме того, от исходной вирусной нагрузки во многом зависит риск развития лекарственной устойчивости к нуклеозидным и нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы в ходе лечения.21

На основании различий нуклеотидных последовательностей, составляющих не менее 8%, выделяют 8 генотипов HBV (А - Н). Эти генотипы имеют разное географическое распространение.

Генотип А преобладает на севере Европы, в Америке и некоторых странах Африки. Этот генотип подразделяют на три подтипа, также имеющие свои особенности распространения22 и разную чувствительность к противовирусным препаратам. Например, адефовир может быть менее эффективен против генотипа А2, который преобладает в Европе.

Генотипы В и С часто обнаруживаются в Восточной Азии, последний связан с повышенным риском печеночноклеточного рака.23

Генотип В чаще встречается в странах Средиземноморья, генотип Е - в Африке, генотип F - в Центральной и Южной Америке, генотип G - во Франции и США, генотип Н - в Северной и Центральной Америке.

У больных, инфицированных HBV генотипа G, описано более тяжелое течение хронического гепатита,24 а у инфицированных вирусом генотипа D гепатит может протекать в отсутствие HBeAg в крови.

Как уже отмечалось, разные генотипы различаются между собой по чувствительности к противовирусным препаратам.23,25 Например, HBV генотипа А более чувствителен к интерферону, чем HBV генотипа D.26

Смешанная инфекция, вызванная HBV разных генотипов, встречается редко - менее чем в 5% случаев.

Оценка стадии фиброза печени имеет прогностическое значение и важна для выбора лечебной тактики. До недавних пор единственным методом определения стадии фиброза печени была биопсия.

 Однако сегодня для этого стали применять новые неинвазивные методы, которые можно разделить на две категории:

  • методы визуализации, такие как эластометрия (FibroScan),27 и
  • сывороточные биохимические маркеры, такие как Fibrotest и индекс APRI (отношение активности АсАТ к числу тромбоцитов).28,29

Эти методы позволяют достаточно точно отличить отсутствие фиброза от тяжелого фиброза и с меньшей точностью определяют промежуточные стадии фиброза. Прогностическая ценность особенно высока в отношении цирроза.

Однако точность этих методов изучалась в основном при хроническом гепатите С, а в отношении хронического гепатита В данных пока мало.30

Кроме того, у ВИЧ-инфицированных сывороточные маркеры в целом менее надежны, что связано с воспалительной природой ВИЧ-инфекции и сопутствующим лечением, которое может влиять на некоторые биохимические показатели.31,32 В частности, атазанавир повышает уровень билирубина, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы влияют на активность гамма-глутамилтранспептидазы, а некоторые ингибиторы протеазы повышают уровень холестерина.

В этих условиях эластометрия служит более надежным методом оценки степени фиброза.33 Исследование выполняется быстро (10 мин), при необходимости его можно повторять, его стоимость невысока, а в случае выраженного фиброза прогностическая ценность положительного результата превышает 90%.

Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить надежность метода у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией и гепатитом В.

Ниже перечислены основные показатели, которые следует определить при обследовании ВИЧ- инфицированного больного хроническим гепатитом В:

  1. сывороточный уровень HBeAg и aнти-HBeAg;
  2. сывороточные антитела к вирусу гепатита D;
  3. сывороточный уровень ДНК HBV;
  4. генотип HBV (при определяемой виремии);
  5. стадия фиброза печени (определяется путем биопсии печени или неинвазивными методами);
  6. при циррозе печени: сывороточный уровень альбумина, протромбиновое время, альфа-фетопротеин, УЗИ живота, эзофагоскопия.

Больные с циррозом печени требуют особого внимания в связи с риском обострений, декомпенсации функции печени и развития печеночноклеточного рака.

Особую ситуацию представляет также выявление ДНК HBV в сыворотке в отсутствие HBsAg (скрытая инфекция). Распространенность и клиническая значимость этого состояния неясны. Некоторые исследования показали,35 что эта форма инфекции чаще встречается у ВИЧ-инфицированных с иммунодефицитом или сопутствующим гепатитом С и протекает с бессимптомным поражением печени, повышением активности печеночных ферментов и плохими результатами лечения гепатита С, однако в других исследованиях таких выводов сделано не было.34

Различия результатов могут объясняться разными критериями и методологией исследований.10 Если исходить из строгих критериев, скрытый гепатит В встречается редко и в большинстве случаев не связан с существенным поражением печени. Чаще он наблюдается у пациентов, у которых выявлены только анти-HBcAg.36 Вероятность распознавания скрытой инфекции можно повысить с помощью высокочувствительной полимеразной цепной реакции с выявлением 2 или более участков генома HBV и дополнения серологических тестов исследованием ткани печени.

Лечение гепатита В у ВИЧ-инфицированных

Когда начинать лечение?

Принимая решение о лечении гепатита В у ВИЧ- инфицированного больного, нужно тщательно проанализировать несколько факторов:

  • потребность в антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции,
  • тяжесть поражения печени,
  • вероятность эффекта от противовирусных средств и
  • возможные побочные эффекты.

О лечении гепатита следует подумать, если имеется активная репликация HBV и повышена активность аминотрансфераз. У ВИЧ-инфицированных хронический гепатит В прогрессирует в цирроз быстрее, а по мере развития иммунодефицита эффективность лечения гепатита снижается.

Цели лечения те же, что и у больных без ВИЧ-инфекции:

  • нормализация активности аланинаминотрансферазы (АлAT),
  • сероконверсия по HBeAg,
  • улучшение морфологии печени и
  • устойчивое подавление уровня ДНК HBV в сыворотке.37-42

У ВИЧ-инфицированных гепатит В нередко протекает c менее выраженным воспалением печени и меньшим повышением активности аминотрансфераз,43 поэтому решение о лечении должно опираться на результаты мониторинга виремии HBV.

Последние данные исследования REVEAL (оценка риска болезни Альцгеймера) подчеркнули пользу подавления репликации HBV независимо от статуса по HBeAg и активности печеночных ферментов.18-20

В последних рекомендациях по хроническому гепатиту В лечение HBeAg-положительных больных предлагается начинать, если уровень ДНК HBV превышает 2х104МЕ/мл. У HBeAg-отрицательных лиц терапию рекомендуют начинать, когда этот показатель составляет 2х103 МЕ/мл.39-41

Учитывая, что лечение в большинстве случаев обеспечивает подавление HBV, а не его элиминацию, его нужно продолжать в течение длительного времени, чтобы обеспечить стойкое подавление вируса.

 Вероятность эффекта терапии выше при исходно невысоком уровне ДНК HBV в крови, наличии HBeAg и повышенной активности печеночных ферментов.39-44 У ВИЧ-инфицированных больных гепатитом В эти факторы встречаются нечасто.

У ВИЧ-инфицированных хронический гепатит В прогрессирует быстрее,13 поэтому лечение нужно начинать раньше. Принимая решение о начале лечения, нужно учитывать три показателя:

  • сывороточный уровень ДНК HBV (самый важный показатель),
  • активность АлAT и
  • стадию фиброза печени (см. алгоритм на рис. 1).

Лечение рекомендовано, если вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл или повышена активность АлAT, т.к. в этом случае есть риск существенного поражения печени.

Лечение может быть полезным и в отсутствие этих факторов, поскольку иногда фиброз печени развивается при низкой вирусной нагрузке и нормальной активности АлАТ.

Рис. 1. Алгоритм лечения хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных.
Уровень ДНК HBV указан в МЕ/мл.

Препараты, активные против вируса гепатита В

Для лечения хронического гепатита В уже одобрено несколько препаратов. Ожидается, что вскоре будет одобрен еще ряд препаратов, которые уже применяются для APT и проявили активность против HBV.

Интерферон

Интерферон - первый препарат, одобренный для лечения хронического гепатита В. На смену ему пришел пегилированный интерферон (пегинтерферон), который сегодня используется в большинстве случаев.

Пегинтерферон применяют 1 раз в неделю в тех же дозах, что и для лечения гепатита С.

Интерферон и пегинтерферон особенно эффективны у HBeAg-положительных пациентов с высокой активностью АлAT и низким уровнем ДНК HBV в крови.39-44

Применение интерферона и пегинтерферона ограничивается частыми побочными эффектами, препараты противопоказаны больным с декомпенсированным циррозом печени, т.к. могут усугубить декомпенсацию.

В отсутствие ВИЧ-инфекции почти у 1/3 HBeAg - положительных больных в течение 12 мес. лечения происходит элиминация HBeAg и нормализация активности АлАТ.45

Сравнительные исследования пегинтерферона и ламивудина показали, что при применении пегинтерферона частота сероконверсии по HBeAg, подавления вирусной нагрузки и нормализации активности АлАТ существенно выше, чем при лечении ламивудином, а при использовании комбинации этих двух препаратов усиления противовирусного эффекта не происходит.46,47

У ВИЧ-инфицированных лечение гепатита В интерфероном (пегинтерфероном) реже бывает успешным и чаще токсичным.48,49 Поэтому препарат используется только у больных с компенсированным циррозом, которые не нуждаются в APT и имеют благоприятные прогностические факторы хорошего ответа на интерферон.

Ламивудин

Ламивудин - аналог цитозина для приема внутрь, активный против ВИЧ и HBV. Эффективность ламивудина при хроническом гепатите В доказана. Однако длительному применению ламивудина мешает развитие устойчивости к препарату (25% случаев в год), которая всегда влечет за собой повышение уровня ДНК HBV и, впоследствии, активности печеночных ферментов.50

При лечении сочетанной инфекции рекомендованная доза ламивудина составляет 300 мг/сут. Препарат всегда комбинируют с двумя или более другими активными против ВИЧ препаратами. Ламивудин очень хорошо переносится, поэтому широко используется для лечения больных с сочетанной инфекцией, многие из которых сегодня являются носителями устойчивых штаммов HBV.51,52

В целом мутации устойчивости HBV можно обнаружить у 94% ВИЧ-инфицированных больных с виремией HBV, которые получали ламивудин в течение 4 лет.53

Адефовир

Адефовир - первый аналог нуклеотидов, одобренный для лечения гепатита В. Для подавления ВИЧ нужны более высокие дозы препарата, чем одобренные для терапии гепатита В, при которых имеется высокий риск нефротоксичности. В дозе 10 мг/сут адефовир подавляет репликацию HBV и реже вызывает устойчивость, чем ламивудин.54-56

Адефовир изучался у 35 больных с сочетанной инфекцией, получавших APT, включая ламивудин. Через 144 нед. после добавления к APT адефовира у 45% больных отмечалось снижение сывороточного уровня ДНК HBV, что немного ниже, чем при гепатите В, как моноинфекции (56%).57

Имелись опасения, что при использовании адефовира при сочетанной инфекции в качестве монотерапии произойдет отбор штаммов ВИЧ с мутацией K65R, однако это не было подтверждено даже после проверки малых популяций вируса.58

Следует отметить, что у 5-10% больных хроническим гепатитом В адефовир не дает эффекта.59-61 Это может объясняться разными причинами, включая фармакокинетические и фармакодинамические недостатки низких доз адефовира, генетический полиморфизм (I233V и L217R)59-61 и перекрестную устойчивость с ламивудином при заменах в кодоне 181 (A->STV).53,62

Энтекавир

Энтекавир - аналог гуанозина, который подавляет репликацию HBV тремя различными способами (ингибирует прайминг HBV полимеразы, обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и синтез позитивной нити HBV ДНК).63 Он сильнее снижает сывороточный уровень ДНК HBV, чем ламивудин и адефовир, и эффективнее против дикого штамма HBV и штаммов, устойчивых к ламивудину и адефовиру.64-66

Устойчивость к энтекавиру возникает при накоплении множественных изменений полимеразы HBV y пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину.67 По этой причине пациентам, ранее не получавшим ламивудин, энтекавир рекомендуется назначать в дозе 0,5 мг/сут, а пациентам с HBV, устойчивым к ламивудину, - в дозе 1 мг/сут.

Энтекавир не создавался как препарат, активный против ВИЧ,68 но недавние сообщения свидетельствуют о том, что он способен снижать уровень РНК ВИЧ в плазме.69,70

Однако препарат обладает лишь минимальной антиретровирусной активностью,71 что, к сожалению, способствует отбору устойчивых штаммов ВИЧ с мутацией M184V.72

На основании этих данных FDA предостерегает от использования энтекавира у ВИЧ-инфицированных в отсутствие APT.

Существует также риск взаимодействия энтекавира с некоторыми антиретровирусными препаратами, в частности абакавиром, который также является аналогом гуанозина, т.к. результатом этого взаимодействия может быть конкурентное ингибирование активности абакавира.72,73

Телбивудин

Телбивудин - L-аналог тимидина, неактивный против ВИЧ. По активности против HBV он сильнее ламивудина и адефовира, а по отбору мутаций устойчивости занимает промежуточное положение.74

В исследованиях, предшествовавших регистрации препарата, через 12 мес. лечения телбивудином уровень ДНК HBV был подавлен у 60% НВеАg-положительных больных хроническим гепатитом В, а при лечении ламивудином - у 40%. На втором году терапии этот показатель снизился до 54% из-за развития устойчивости к телбивудину.74-77

Следует заметить, что при лечении телбивудином происходит отбор штаммов с мутацией М204I, которая обеспечивает перекрестную устойчивость к ламивудину. Таким образом, телбивудин нельзя назначать после неудачного лечения ламивудином и наоборот.

Данных о перекрестной устойчивости к телбивудину и адефовиру нет.

Исследований активности и безопасности телбивудина у больных с сочетанной HBV- и ВИЧ-инфекцией не проводилось, так же как и исследований потенциальных фармакодинамических взаимодействий телбивудина с другими аналогами тимидина, в частности зидовудином и ставудином.

Эмтрицитабин

Как и ламивудин, эмтрицитабин является аналогом цитозина, активным и против HBV, и против ВИЧ. У него больше период полувыведения, чем у ламивудина, и в дозе 200 мг/сут он быстро и значительно снижает уровень ДНК HBV. Более чем у 50% пациентов подавление репликации HBV сохраняется более 48 нед. лечения.78,79

Данных об использовании эмтрицитабина в качестве монотерапии при сочетанной HBV- и ВИЧ- инфекции нет, но имеется большой опыт применения препарата с тенофовиром в составе комбинированного препарата Трувада. В действительности Трувада является препаратом выбора для лечения гепатита В у ВИЧ- инфицированных, нуждающихся в APT (рис. 2).4

Рис. 2. Препараты выбора для лечения хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных.
Звездочкой отмечено лечение, противопоказанное при декомпенсированном циррозе.

Эта комбинация активна против гепатита В, а также служит хорошей основой для трехкомпонентных схем APT.

Как и ламивудин, эмтрицитабин нельзя использовать в качестве монотерапии при сочетанной инфекции из- за высокого риска отбора штаммов ВИЧ с мутацией M184V.

Поскольку у эмтрицитабина и ламивудина почти полная перекрестная устойчивость, эмтрицитабин нельзя назначать больным с неэффективностью ламивудина.

Тенофовир

Тенофовир - аналог аденозина, одобренный для лечения ВИЧ-инфекции. Он показал высокую активность против HBV независимо от наличия устойчивости к ламивудину.80-85

У больных с сочетанной инфекцией и устойчивостью к ламивудину описаны случаи устойчивости к тенофовиру. Появление дополнительной мутации, А194Т, снижает чувствительность к тенофовиру более чем в 10 раз.86 Однако другие исследования не подтвердили роль этой мутации в развитии устойчивости к тенофовиру.

Сегодня проходят большие клинические исследования безопасности и эффективности тенофовира у больных гепатитом В без ВИЧ-инфекции. Исследование ACTGA5127 было прекращено досрочно, т.к. тенофовир не уступал в эффективности адефовиру и даже превосходил его.87

Недавно было показано, что у больных с гепатитом В как моноинфекцией, не получавших до этого лечения, тенофовир эффективнее адефовира.88

В многоцентровом европейском исследовании комбинация тенофовира и ламивудина была столь же эффективна, как тенофовир после неэффективности ламивудина, что свидетельствует об отсутствии перекрестной устойчивости между тенофовиром и ламивудином и высокой активности тенофовира, превышающей какой-либо дополнительный эффект ламивудина

Выбор препарата

В случае, когда гепатит В требует лечения, а ВИЧ- инфекция - нет, выбирать следует из препаратов, неактивных против ВИЧ, таких как пегинтерферон, адефовир и телбивудин (см. рис. 2).

У больных с повышенной активностью АлАТ, низким уровнем ДНК HBV и минимальным фиброзом печени можно рекомендовать применение пегинтерферона в течение 12 мес., особенно при HBV генотипа А. По окончании лечения устойчивое подавление ДНК HBV сохраняется у 1/3 больных - этот результат лучше, чем при терапии любым другим препаратом.

Недостаток пегинтерферона в его плохой переносимости и меньшей эффективности у больных с ВИЧ-инфекцией. При компенсированном циррозе его можно использовать с осторожностью, но при декомпенсированном циррозе он противопоказан.7

У остальных больных с сочетанной инфекцией, не нуждающихся в APT, выбор ограничивается только аналогами нуклеотидов (нуклеотидов) длительного действия. Хорошим вариантом может быть адефовир и телбивудин - по отдельности или в комбинации, поскольку у них низкий риск развития устойчивости (рис. 3).

Рис. 3. Начальное лечение гепатита В.
Принцип раннего добавления второго препарата.

Если лечение начинают с одного препарата и к 24-й неделе подавить вирусную нагрузку не удается, следует добавить второй аналог нуклеозидов или нуклеотидов.76,77

Рекомендуется именно добавить препарат, а не заменить им прежний, т.к. при этом снижается риск устойчивости к обоим.

Препараты, активные и против HBV, и против ВИЧ, такие как ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир, никогда не следует назначать в качестве монотерапии из-за риска развития устойчивости ВИЧ.

Другой вариант - начало APT и назначение комбинации тенофовира и эмтрицитабина или тенофовира и ламивудина как основы трехкомпонентной схемы APT.90 Этот вариант целесообразен у больных с высоким уровнем РНК ВИЧ в плазме, у которых высок риск прогрессирования инфекции, а также у пациентов с опасными формами поведения, у которых высок риск передачи инфекции другим лицам. Такая тактика приветствуется в последних рекомендациях по лечению ВИЧ - инфекции.91

Если имеются показания к лечению и гепатита, и ВИЧ - инфекции, предпочтительна комбинация тенофовира и эмтрицитабина (или тенофовира и ламивудина).

Если больной прежде получал ламивудин, возможны мутации устойчивости к телбивудину и адефовиру.92 У больных, получавших ламивудин без подавления репликации HBV, устойчивость к ламивудину имеется почти всегда, поэтому у них выбор ограничивается тенофовиром и энтекавиром.

Последний необходимо назначать в дозе 1 мг/сут, тщательно следить за вирусной нагрузкой (каждые 3 мес.), чтобы обеспечить подавление вируса достаточно быстро, иначе разовьется устойчивость.

В отношении тенофовира несколько исследований80-85 четко показало его активность в отношении HBV, устойчивого к ламивудину, при этом снижение сывороточного уровня ДНК HBV составляет в среднем 4 log10.

Лекарственная устойчивость HBV

Неэффективность лечения гепатита может быть первичной или вторичной. Первичной считается подавление уровня ДНК HBV менее чем на 1 log10 в первые 3 мес. лечения, что обычно бывает связано с недостаточной активностью препарата.53,93

Причиной первичной неэффективности может быть также заражение устойчивым штаммом, но в отличие от ВИЧ-инфекции при гепатите В такое пока встречается редко.94

Вторичной неэффективностью считается повышение уровня ДНК HBV более чем на 1 log10 от минимального, наступившее после достигнутого ответа па лечение. Вторичная неэффективность обычно связана с плохим соблюдением режима терапии, или с лекарственной устойчивостью, или с сочетанием этих факторов.

Мутации устойчивости делят на главные и второстепенные. Первые напрямую ответственны за устойчивость вируса к препарату, а вторые носят компенсаторный характер, повышая жизнеспособность мутантных штаммов.53-95

Известные сегодня мутации устойчивости ИВУ приведены на рис. 4.

Рис. 4. Мутации лекарственной устойчивости HBV.

По скорости развития мутаций устойчивости препараты располагаются так:

ламивудин > эмтрицитабин > телбивудин > адефовир > энтекавир > тенофовир (рис. 5).

Хотя иногда бывает достаточно одной мутации, чтобы препарат утратил свою активность (например, М204I для ламивудина, эмтрицитабина и телбивудина), для снижения активности остальных препаратов обычно требуется несколько мутаций (например, L180М + М204V + Т250V для энтекавира).

 Устойчивость, появившаяся к одному препарату, может быть перекрестной и снижать или полностью устранять активность других препаратов. Это особенно касается мутаций устойчивости к ламивудину, которые делают неэффективными также эмтрицитабин и телбивудин, и в меньшей степени - энтекавира и иногда адефовира; тенофовир в большинстве случаев остается активным.

Рис. 5. Препараты, активные против HBV, и генетический барьер развития мутаций устойчивости к ним.
ADV - адефовир, ETV - энтекавир; FTC - эмтрицитабин; IFN - интерферон; LAM - ламивудин, LdT - телбивудин, TDF - тенофовир.

Репликация HBV происходит очень быстро, еще быстрее, чем репликация ВИЧ.96

Полимераза HBV не может исправить все ошибки репликации, поэтому появляются разные штаммы вируса. Период полужизни HBV-инфицированных гепатоцитов больше, чем ВИЧ- инфицированных лимфоцитов, поэтому отбор и накопление мутаций устойчивости у HBV происходят дольше, чем мутаций устойчивости у ВИЧ.

На рис. 6 показан процесс, сопутствующий развитию устойчивости HBV, при котором за генетическими изменениями через несколько недель или месяцев наступает активация репликации вируса и, со временем, повышение активности печеночных ферментов.

Как и при ВИЧ-инфекции, лучший способ предупредить или отсрочить появление лекарственной устойчивости HBV - это полное подавление репликации вируса. В этом случае снижается риск накопления мутаций и перекрестной устойчивости.97

В этой связи следует заметить, что комбинированная терапия гепатита В хотя и не усиливает подавление вируса, снижает риск развития лекарственной устойчивости.

Рис. 6. Изменения при неудаче лечения гепатита В

В последнее время большое внимание привлекает такой феномен, как изменение антигенных свойств HBV при появлении у него мутаций устойчивости к ламивудину.

Гены, кодирующие полимеразу HBV и белки внешней оболочки, перекрываются, поэтому мутации устойчивости в гене полимеразы могут изменять HBsAg, нарушая его связывание с антителами. В результате может снижаться точность диагностических тестов и эффективность вакцины.53,98-100

Эти мутации чаще обнаруживаются у пациентов, инфицированных HBV генотипа А, наиболее распространенного в Европе и Северной Америке среди больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, особенно у гомосексуалистов.101,102

Гепатит D

Вирус гепатита D (HDV) - это спутник HBV, который для инкапсуляции своего генома (кольцевая одно- цепочечная РНК из 1700 пар нуклеотидов) нуждается в HBsAg.

Гепатит D передается теми же путями, что и гепатиты В и С и ВИЧ, и нередко эти инфекции сочетаются друг с другом, особенно у потребителей инъекционных наркотиков.103 Поэтому у всех носителей HBsAg нужно проводить исследование на гепатит D.

Для постановки диагноза достаточно исследования на антитела к HDV.

Почти у всех лиц с антителами к HDV вирус циркулирует в крови; у таких пациентов высок риск самой тяжелой формы хронического вирусного гепатита.104

Сопутствующая ВИЧ-инфекция может ускорять прогрессирование гепатита D.104,105

Поэтому все ВИЧ- инфицированные больные гепатитом D должны рассматриваться как кандидаты на лечение, хотя выбор препаратов пока крайне ограничен и данных об их эффективности мало.106

Предварительные результаты показывают эффект новых аналогов нуклеотидов и нуклеозидов (в частности, тенофовира), однако снижение активности печеночных ферментов, уровня HDV в крови и улучшение морфологии печени могут быть заметны только спустя несколько месяцев или лет после полного подавления репликации HBV.107

У не инфицированных ВИЧ больных гепатитом D с сохранным иммунитетом и компенсированным циррозом печени эффективно лечение пегинтерфероном в течение 18 мес. или более.108

Смешанные вирусные гепатиты

Распространенность смешанных вирусных гепатитов (В + С, В + D, С + В + D) у ВИЧ-инфицированных приближается к 3%, что значительно выше, чем у населения в целом.109

При сочетанном гепатите В и С один вирус подавляет репликацию другого и доминирует над ним.110 Со временем доминирование может меняться.111 Однако у больных с тяжелым иммунодефицитом может происходить репликация всех вирусов одновременно.104

У большинства ВИЧ-инфицированных с относительно хорошим состоянием иммунитета репликация HCV чаще преобладает над репликацией HBV.112 Однако доля пациентов с антителами к HCV и отрицательным результатом исследования на РНК HCV среди носителей HBsAg значительно выше.113

По имеющимся данным, у ВИЧ-инфицированных со смешанным гепатитом В и С поражение печени прогрессирует быстрее.114 Эти больные также более подвержены развитию печеночноклеточного рака.11

В целом смертность от заболеваний печени у этой группы больных выше, чем у ВИЧ-инфицированных с гепатитом В или гепатитом С.115 Смертность остается высокой даже при лечении антиретровирусными средствами, активными против HBV, в частности ламивудином.116

В некоторых исследованиях изучалась эффективность и безопасность интерферона и рибавирина у больных со смешанным гепатитом В и С. В одном исследовании ответ на лечение у HBsAg-пoлoжитeльныx больных гепатитом С был хуже, чем у больных только с гепатитом С (43 vs 60%),117 однако в большинстве других исследований результаты были сходными.118

Следует проводить лечение, активное против всех реплицирующихся вирусов, особенно у пациентов с выраженным фиброзом печени.

При лечении одной инфекции нужно тщательно следить за репликацией других вирусов, т.к. возможна реактивация латентной инфекции.119,120 Обычно репликация HBV после элиминации HCV активируется во время или после лечения пегинтерфероном с рибавирином.121,122

Обострение гепатита С у пациентов, получающих активные против HBV аналоги нуклеозидов, напротив, встречается редко.122

Гепатотоксичность антиретровирусных препаратов

Как и хронический гепатит С, хронический гепатит В повышает риск токсичности APT.123,124 Однако подавляющее большинство больных хроническим гепатитом В хорошо переносят APT, поэтому если в ней есть необходимость, откладывать ее не следует.125

Повышение активности печеночных аминотрансфераз у больных хроническим гепатитом В может быть связано не только с гепатотоксичностью препаратов, но и множеством других факторов, включая синдром восстановления иммунитета, активацию репликации HBV после отмены эффективного лечения, репликацию устойчивых штаммов HBV и спонтанные всплески внремии.126-128

Причины повышения активности печеночных ферментов при сочетанной ВИЧ- и HBV-инфекции после начала APT включают:

  1. прямое лекарственное повреждение печени;
  2. синдром восстановления иммунитета у HBsAg- положительных пациентов;
  3. сероконверсию у HBeAg- или HBsAg-положительных пациентов;
  4. реактивацию HBV у бессимптомных носителей и лиц с перенесенным гепатитом В;
  5. развитие лекарственной устойчивости HBV;
  6. развитие других вирусных гепатитов (острый гепатит А, С, D).

Сероконверсия по HBeAg или HBsAg может сопровождаться временным подъемом активности аминотрансфераз.129 Прежде чем отнести повышение активности печеночных ферментов на счет гепатотоксичности APT, следует оценить другие возможные причины.

Вакцинация против гепатита В у ВИЧ- инфицированных пациентов

Специфических нежелательных реакций на вакцину против гепатита В у ВИЧ-инфицированных не описано. Отмечались случаи повышения уровня РНК ВИЧ на несколько дней или недель. Длительного повышения вирусной нагрузки, снижения числа лимфоцитов CD4, ускоренного прогрессирования ВИЧ-инфекции после вакцинации не наблюдается.130

Первичная вакцинация против гепатита В состоит в трехкратном внутримышечном введении вакцины, вторая доза вводится через 1 мес. после первой, а третья - через 6 мес. после первой.

После первой дозы вакцины защитные антитела появляются у 30-55% здоровых взрослых лиц до 40 лет, после второй - у 75%, а после третьей - более чем у 90 %.

У здоровых лиц с нормальным иммунитетом отсутствие достаточной выработки анти-HBsAg после вакцинации наблюдается менее чем в 10% случаев.

Отсутствием ответа на вакцинацию считается уровень aнти-HBsAg < 10 мМЕ/мл через 1-6 мес. после введения последней дозы вакцины.

У лиц старше 40 лет частота выработки защитных антител после вакцинации снижается (у лиц старше 60 лет поствакцинальный иммунитет развивается в 75% случаев).131,132

У ВИЧ-инфицированных иммуногенность вакцин против гепатита В снижена. Отсутствие поствакцинального иммунитета при вакцинации против гепатита В наблюдается чаще, чем после вакцинации против гепатита А, т.к. в первом случае успех больше зависит от числа лимфоцитов CD4.130

Исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных поствакцинальный иммунитет развивался в 17-56% случаев и во многом зависел от числа лимфоцитов CD4.133-138

Даже при наличии поствакцинального иммунитета, титры защитных антител могут быть ниже, чем у не инфицированных ВИЧ. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных поствакцинальный иммунитет менее стойкий.139

У лиц с нормальным иммунитетом поствакцинальный титр aнти-HBsAg >10 мМЕ/мл обеспечивает почти полную защиту от заражения гепатитом В.131 Даже если со временем этот титр у них станет меньше 10 мМЕ/мл, защита от заражения гарантирована почти во всех случаях.131

Считается, что защита в этом случае обусловлена механизмами иммунной памяти. Однако у ВИЧ-инфицированных описаны случаи гепатита В при снижении титра анти-HBsAg до уровня менее 10 мМЕ/мл.

Для лиц с отсутствием поствакцинального иммунитета предложено несколько схем повторной вакцинации, включая введение дополнительных доз вакцины и полный повторный курс вакцинации.140

В отсутствие ВААРТ однократное введение дополнительной дозы вакцины против гепатита В редко приводит к сероконверсии.134,141

По некоторым данным, полное повторение курса вакцинации улучшает ответ, по крайней мере, у пациентов с высоким числом лимфоцитов CD4.135,137 Однако некоторые авторы опровергают это.138

Особый случай представляют пациенты, положительные по анти-HBcAg, но отрицательные и по HBsAg, и по анти-HBsAg. Хотя среди населения в целом такие случаи редки, среди ВИЧ-инфицированных и больных хроническим гепатитом С они встречаются часто.142

В одном исследовании изучался вопрос, могут ли ВИЧ- инфицированные пациенты с анти-HBcAg иметь анамнестический ответ после вакцинации против гепатита В. Авторы пришли к выводу, что такой ответ наблюдается лишь в малой части случаев.142

Поэтому наличие только анти-HBcAg у ВИЧ-инфицированных пациентов не следует рассматривать как суррогатный маркер защиты от гепатита В. Следовательно, таких пациентов следует вакцинировать.143

Трансплантация печени

Распространенность цирроза печени у ВИЧ- инфицированных в Западной Европе и Северной Америке оценивается в 3-4%, что в абсолютных числах выражается как 18 000 : 540 000 и 33 000 : 1 125 000 человек соответственно.144,145

Эти цифры могут быть еще выше, если учесть результаты неинвазивных методов диагностики цирроза, которые более чувствительны в выявлении компенсированного цирроза.146

Лечение больных с сочетанной инфекцией и выраженным циррозом печени должно быть комплексным.

 Осложнения цирроза, такие как портальная гипертензия, энцефалопатия, асцит и печеночноклеточный рак, следует лечить так же, как у не инфицированных ВИЧ больных.

Учитывая повышенный риск угрожающих жизни осложнений, больные с декомпенсацией печеночной недостаточности не являются кандидатами для лечения интерфероном и пегинтерфероном, если нет возможности выполнить ортотопическую трансплантацию печени.

APT существенно улучшает ближайший и среднесрочный прогнозу ВИЧ-инфицированных пациентов с декомпенсацией функции печени,147 поэтому всем больным с определяемым уровнем ДНК HBV в крови и декомпенсированным циррозом следует назначать ВААРТ, включающую активные против HBV препараты.

С другой стороны, эффективное лечение ВИЧ-инфекции при выраженном циррозе печени может затрудняться из-за изменений печеночного метаболизма антиретровирусных препаратов и риска лекарственного поражения печени.148-151

В настоящее время ортотопическая трансплантация печени считается предпочтительным методом лечения больных с сочетанной инфекцией и стадией поражения печени В/С по Чайлду-Пью в отсутствие противопоказаний.

Смертность ожидающих трансплантации среди ВИЧ-инфицированных выше.152

В крупном исследовании153 показано, что кумулятивная выживаемость у 24 ВИЧ-инфицированных реципиентов печени была такой же, как в ВИЧ-отрицательном контроле, составив 3 года у 73 и 78% пациентов соответственно.

Факторами, связанными с плохой выживаемостью, были:

  • непереносимость ВААРТ после трансплантации,
  • число лимфоцитов CD4<200/мкл,
  • определяемая вирусная нагрузка ВИЧ
  • гепатит С.

Таким образом, ВИЧ-инфекция более не должна рассматриваться как противопоказание к ортотопической трансплантации печени.

В отличие от гепатита С, который всегда рецидивирует после трансплантации,154,155 рецидив гепатита В при профилактическом использовании иммуноглобулина против гепатита В и аналогов нуклеозидов или нуклеотидов наблюдается редко (<10% случаев).

Однако у этих пациентов повышен риск сложных лекарственных взаимодействий после трансплантации, в основном, между иммунодепрессантами и ингибиторами протеазы, что требует наблюдения специалистами и тщательного мониторинга.

Таким образом, трансплантация печени должна проводиться только в специализированных центрах, где работают многопрофильные бригады специалистов, включающие хирургов, гепатологов, фармакологов и инфекционистов.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке Фонда исследования и образования в области СПИДа и компаний Gilead Sciences и Bristol-Myers-Squibb, предоставивших нелимитированные гранты.

Литература

  1. Weber R, Sabin С, Friis-Moller N, et al. Liver-related deaths in persons inlected with the HIV: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006; 166:1632-1641.
  2. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care оi patients coinfected with HIV and hepatitis С virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 2007; 21:1073-1089. («Лечение гепатита С v ВИЧ-инфииированных: обновленные рекомендаиии Международной комиссии по гепатиту С и ВИЧ- инфекиии, 2007 г»., см. номер 1 русского издания журнала «AIDS»).
  3. Alberti A, Clumeck N, Collins S. Short statement of the first European Consensus Conierenceon the treatment о1 chronic hepatitis В and С in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615-624.
  4. Soriano V, Puoti M, Bonacini M. Care oi patients with chronic hepatitis В and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005; 19:221-240.
  5. Alter M. Epidemiology oi viral hepatitis and HIV co-infection. J Hepatol 2006; 44:6-9.
  6. Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S. Hepatitis В and HIV: prevalence, AIDS progression, response to HAART and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005; 19:2117-2125.
  7. Nunez M, Soriano V. Management of patients co-infected with hepatitis В virus and HIV. Lancet Infect Dis 2005; 5:374-382.
  8. Modi A, Feld J. Viral hepatitis and HIV in Africa. AIDS Rev 2007; 9:25-39.
  9. Hoffmann C, Thio C. Clinical implications of HIV and hepatitis B co- infection in Asia and Africa. Lancet Infect Dis 2007; 7:402-409.
  10. Puoti M, Torti C, Bruno R. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 2006; 44:65-70.
  11. Puoti M, Bruno R, Soriano V, et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome. AIDS 2004; 18:2285-2293.
  12. Brau N. Fox R. Xiao P, et al. Presentation and outcome oi hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: a US-Canadian multicenter study. J Hepatol 2007; 47:527-537.
  13. Thio C, Seaberg E, Skolasky R. HIV-1, hepatitis B virus, and risk oi liver-related mortality in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360:1921-1926.
  14. Maida I, Soriano V, Castellares C, et al. Liver fibrosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis B extensively exposed to antiretroviral therapy with anti-HBV activity. HIV Clin Trials 2006; 7:246-250.
  15. Mallet V, Dhalluin-Venier V, Verkarre V, et al. Reversibility oi cirrhosis in HIV/HBV coinfec-tion. Antivir Ther 2007; 12:279-283.
  16. Soriano V, Sheldon J, Ramos B, Nunez M. Confronting chronic hepatitis B virus infection in HIV: new diagnostic tools and more weapons. AIDS 2006; 20:451-453.
  17. Keeffe E, Zeuzem S, Kofi R, et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:890-897.
  18. Iloeje U, Yang H, Su J. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B virus viral load. Gastroenterology 2006; 130:678-686.
  19. Chen C, Yang H, Su J. Risk of hepatocellular carcinoma across biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295:65-73.
  20. Iloeje U, Yang H, Jen C, et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:921-931.
  21. Tillmann H. Antiviral therapy and resistance with hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 2007; 13:125-140.
  22. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol 2007; 13:14-21.
  23. Kao J. Hepatitis B viral genotypes: clinical relevance and molecular characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:643-650.
  24. Lacombe K, Massari V, Girard P, et al. Major role of hepatitis B genotypes in liver fibrosis during coinfection with HIV. AIDS 2006; 20:419-427.
  25. Gunther S. Genetic variation in HBV infection: genotypes and mutants. J Clin Virol 2006; 36:3-11.
  26. Jannsen H, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-pos- itive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365:123- 129.
  27. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment oi liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatologv 2005; 4:48-54,
  28. Myers R, Tainturier M, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 39:222-230.
  29. Kim B, Kim S, Park Y, et al. Non-invasive models to predict liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2007; 27:969- 976.
  30. Ogawa E, Furusyo N. Toyoda K, et al. Transient elastography for patients with chronic hepatitis B and C virus infection: non-invasive, quantitative assessment of liver fibrosis. Hepatol Res 2007; 37:1002- 1010.
  31. Macias J, Giron-Gonzalez JA, Gonzalez-SerranoM, et al. Prediction of liver f ibrosis in HIV/hepatitis C virus coinfected patients by simple noninvasive indexes. Gut 2006; 55:409-414.
  32. Nunes D, Fleming C, Offner G, et al. HIV infection does not affect the performance of non-invasive markers of fibrosis for the diagnosis of hepatitis C virus-related liver disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:538-544.
  33. De Ledinghen V, Douvin C, Kettaneh A, et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C virus-coiniected patients. J Acquir Immune Def ic Syndr 2006; 41:175-179.
  34. Rodriguez-Torres M, Gonzalez-Garcia J, Brau N, et al. Occult hepatitis B virus infection in the setting of hepatitis C virus (HCV) and HIV co-infection: clinically relevant or a diagnostic problem' J Med Virol 2007; 79:694-700.
  35. Mrani S, Chemin I, Menouar K, et al. Occult HBV infection may represent a major risk factor of non response to antiviral therapy of chronic hepatitis C. J Med Virol 2007; 79:1075-1081.
  36. Tsui J, French A, Seaberg E, et al. Prevalence and long-term effects of occult hepatitis B virus infection in HIV-infected women. Clin Infect Dis 2007; 45:736-740.
  37. Nunez M, Puoti M, Camino N, Soriano V. Treatment of chronic hepatitis B in HIV-infected patients: present and future. Clin Infect Dis 2003; 37:1678-1685.
  38. Levy V, Grant R. Antiretroviral therapy for hepatitis B virus-HIV coinfected patients: promises and pitfalls. Clin Infect Dis 2006; 43:904- 910.
  39. Lok A, McMahon B. Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007; 45:507-539.
  40. Keefie E, Dieterich D, Han S-H. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 24:1003-1016.
  41. Hoofnagle J, Doo E, Liang J. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007; 45:1056-1075.
  42. Thomas H. Best practice in the treatment oi chronic hepatitis B: a summary of the European Viral Hepatitis Educational Initiative. J Hepatol 2007; 47:588-597.
  43. Perrillo R, Schiff E, Davis G. A randomized, controlled trial of interferon alfa 2-b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323:295-301.
  44. Colin J, Cazals-Hatem D, Loriot M. Influence of HIV infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999; 29:1306- 1310.
  45. Cooksley W. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with chronic hepatitis B. Semin Liver Dis 2004; 24:45-53.
  46. Marcellin P. Lau G, Bonino F. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351:1206-1217.
  47. Lau G, Piratvisuth T, Luo K. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:2682-2695.
  48. Di Martino V, Thevenot T, Colin J. Influence of HIV infection on the response to interf eron therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002; 123:1812-1822.
  49. Garcia-Gasco P, Sheldon J, Soriano V. Treatment of chronic hepatitis B in HIV-infected patients in the year 2007. J HIV Ther 2007; 12:19-23.
  50. Suzuki F, Tsubota A, Arase Y. Efficacy of lamivudine therapy and factors associated with emergence of resistance in chronic hepatitis B virus infection in Japan. Intervirology 2003; 46:182-189.
  51. Matthews G, Bartholomeusz A, Locarnini S. Characteristics of drug resistant HBV in an international collaborative study of HIV-HBV- infected individuals on extended lamivudine therapy. AIDS 2006; 20:863-870.
  52. Ramos B, Nunez M, Martin-Carbonero L. Hepatitis B virus genotypes and lamivudine resistance mutations in HIV/hepatitis B virus-coin- fected patients. J Acquir Immune Def ic Syndr 2007; 44:557-561.
  53. Thio C, Locarnini S. Treatment of HIV-HBV co-infection: clinical and virological issues. AIDS Rev 2007; 9:40-53.
  54. Marcellin P, Chang T, Lim S. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348:808-816.
  55. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Heathcote E. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:2673-2681.
  56. Buti M, Elefsiniotis I, Jardi R, et al. Viral genotype and baseline load predict the response to adefovir treatment in lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2007; 47:366-372.
  57. Benhamou Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in HIV- infected patients. J Hepatol 2006; 44:90-94.
  58. Sheldon J, Corral A, Rodes B, Soriano V. Risk of selecting K65R in antiretroviral-naive HIV-infected individuals with chronic hepatitis B treated with adefovir. AIDS 2005; 19:2036-2038.
  59. Schildgen O, Schewe C, Vogel M, Rockstroh J. Successful therapy of hepatitis B with tenofovir in HIV-infected patients failing previous adefovir and lamivudine treatment. AIDS 2004; 18:2325-2327.
  60. Chang T, Lai C. Hepatitis B virus with primary resistance to adefovir. N Engl J Med 2006; 355:322-323.
  61. Schildgen O, Sirma H, Funk A. Variant of hepatitis B virus with primary resistance to adefovir. N Engl J Med 2006; 354:1807-1812.
  62. Karatayli E, Karayalcin S, Karaaslan H. A novel mutation pattern emerging during lamivudine treatment shows cross-resistance to adefovir dipivoxil treatment. Antivir Ther 2007; 12:761-768.
  63. Seifer M, Hamatake R, Colonno R. In vitro inhibition of hepadnavirus polymerase by triphosphates of BMS-200475 and lobucavir. Antimi- crob Agents Chemother 1998; 42:3200-3208.
  64. Chang T, Gish R, De Man R. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010.
  65. Lai C, Shouval D, Lok A. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1011-1020.
  66. Yao G. Entecavir is a potent anti-HBV drug superior to lamivudine: experience from clinical trials in China. J Antimicrob Chemother 2007; 60:201-205.
  67. Tenney D, Levine S, Rose R. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3498-3507.
  68. InnaimoS, Seifer M, Bisacchi G, et al. Identification of BMS-200475 as a potent and selective inhibitor of HBV. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1444-1448.
  69. McMahon M, Jilek B, Brennan T, Thio C. The HBV drug entecavir: effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007; 356:2614-2621.
  70. Jain M, Zoellner C. Entecavir can select for M184V oi HIV 1: a case oi an HIV/hepatitis B (HBV) naive patient treated ior chronic HBV. AIDS 2007; 21:2365-2366.
  71. Soriano V, Sheldon J, Garcia-Gasco P. Vispo E. Lack oi anti-HIV activity oi entecavir in an HIV patients coinfected with hepatitis B and delta viruses. AIDS 2007; 21:2253-2254.
  72. Soriano V, Vispo E, Labarga P, Barreiro P. A low antiretroviral activity oi the antihepatitis B drug entecavir may be enough to select ior Ml84V in HIV-1. AIDS 2008; 22:911-912.
  73. Barreiro P, Garcia-Benayas T, Rendon AL, et al. Combinations oi nucleoside/nucleotide analogues for HIV therapy. AIDS Rev 2004; 6:234-243.
  74. Ruiz-Sancho A, Sheldon J, Soriano V. Telbivudine: a new option ior the treatment oi chronic hepatitis B. Expert Opin Biol Ther 2007; 7:751-761.
  75. Lai C, Leung N, Teo E. A 1-year trial oi telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129:528-536.
  76. Lai C, Gane E, Liaw Y, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007; 357:2576-2588.
  77. Chan H, Heathcote J, Marcellin P, et al. Treatment oi hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis with telbivudine or adeiovir: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 147:745 -754.
  78. Bang L, Scott L. Emtricitabine. Drugs 2003; 63:2413-2424.
  79. Lim S, Ng T, Kung N. A double-blind placebo-controlled study oi emtricitabine in chronic hepatitis B. Arch Intern Med 2006; 166:49- 56.
  80. Nunez M, Perez-Olmeda M, Diaz B, et al. Activity oi tenoiovir on hepatitis B virus replication in HIV-co-infected patients Jailing or partially responding to lamivudine. AIDS 2002; 16:2352-2354.
  81. Nelson M, Portsmouth S, Stebbing J. An open-label study oi tenoiovir in HIV-1 and hepatitis B virus co-infected individuals. AIDS 2003; 17:F7-F10.
  82. Dore G, Cooper D, Pozniak A. Eiiicacy oi tenoiovir disoproxil iu- marate in anti retroviral therapy-naiveand experienced patients coin- iected with HIV-1 and hepatitis B virus. J Infect Dis 2004; 189:1185- 1192.
  83. Van Bommel F, Wunsche T, Mauss S. Comparison of adeiovir and tenoiovir in the treatment oi lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2004; 40:1421-1425.
  84. Ristig M, Crippin J, Aberg J. Tenoiovir disoproxil iumarateior chronic hepatitis B in HlV-coiniected individuals ior whom interferon alpha and lamivudine therapy have failed. J Iniect Dis 2002; 186:1844- 1847.
  85. Benhamou Y, Fleury H, Trinioulet P. Antihepatitis B virus eiiicacy oi tenoiovir disoproxil iumarate in HIV-iniected patients. Hepatology 2006; 43:548-555.
  86. Sheldon J, Camino N, Rodes B, Soriano V. Selection oi hepatitis B virus polymerase mutations in HIV coiniected patients treated with tenoiovir. Antivir Ther 2005; 10:727-734.
  87. Peters M, Andersen J, Lynch P. Randomized controlled study of tenoiovir and adeiovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection: ACTG A5127. Hepatology 2006; 44:1110-1116.
  88. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. A randomized double blind comparison oi tenoiovir versus adeiovir ior the treatment oi HBeAg- negative chronic hepatitis B: study GS-US-174-0102. Hepatology 2007; 46 (Suppl 1):290A.
  89. Schmutz G, Nelson M, Lutz T, et al. Combination oi tenoiovir and lamivudine versus tenoiovir aiter lamivudine failure ior therapy oi hepatitis B in HlV-coiniection. AIDS 2006; 20:1951-1954.
  90. Thio C, Sulkowski M, Thomas D. Treatment oi chronic hepatitis B in HIV-iniected persons: thinking outside the black box. Clin Iniect Dis 2005; 41:1035-1040.
  91. DHHS. Guidelines ior the use oi anti retroviral agents in HIV-1 -infected adults and adolescents. http://AIDSinio.nih.gov [Updated 1 December 2007].
  92. Osborn M, Lok A. Antiviral options ior the treatment oi chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother 2006; 57:1030-1034.
  93. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Zoulim F. Management oi antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9:679-693.
  94. Thibault V, Aubron-Olivier C, Agut H, Katlama C. Primary infection with a lamivudine-resistant hepatitis В virus. AIDS 2002; 16:131- 133.
  95. Sheldon J, Rodes B, Zoulim F, et al. Mutations aiiecting the replication capacity oi the hepatitis В virus. J Viral Hepat 2006; 13:427- 434.
  96. Nowack M, Bonhoeiïer S, Hill A, et al. Viral dynamics in hepatitis В virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:4398-4402.
  97. Naia S, Ahmed S, Tavan D, et al. Early detection oi viral resistance by determination oi hepatitis В virus polymerase mutations in patients treated by lamivudine ior chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 32:1078-1088.
  98. Cooley L, Ayres A, Bartholomeusz A, et al. Prevalence and characterization oi lamivudine-resistant hepatitis В virus mutations in HIV- HBV co-iniected individuals. AIDS 2003; 17:1649-1657.
  99. Sheldon J, Ramos B, Garcia-Samaniego J, et al. Selection oi hepatitis В virus (HBV) vaccine escape mutants in HBV-iniected and HBV/ HlV-coiniected patients iailingantiretroviral therapies with anti-HBV activity. J Acquir Immune Deiic Syndr 2007; 46:279-282.
  100. Sheldon J, Soriano V. Hepatitis В virus escape mutants inducedby antiviral therapy. J Antimicrob Agents 2008; 61:766-768.
  101. Perez-Olmeda M, Nunez M, Garcia-Samaniego J, et al. Distribution oi hepatitis В virus genotypes in HIV-iniected patients with chronic hepatitis B: therapeutic implications. AIDS Res Human Retroviruses 2003; 19:657-659.
  102. Halion P Bourliere, Pol S, et al. Multicentre study oi hepatitis В virus genotypes in France: correlation with liver fibrosis and hepatitis В e antigen status. J Viral Hepat 2006; 13:329-335.
  103. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003; 39:212-219.
  104. De Pouplana M, Soriano V, Garcia-Samaniego J, et al. More severe course oi delta hepatitis in HIV infected patients. Genitourin Med 1995; 71:132-133.
  105. Sheng W, Hung C, Kao J, et al. Impact oi hepatitis D virus infection on the long-term outcomes oi patients with hepatitis В virus and HIV coiniection in the era oi HAART: a matched cohort study. Clin Iniect Dis 2007; 44:988-995.
  106. Manesis E, Schina M, Le Gal F, et al. Quantitative analysis oi hepatitis D virus RNA and hepatitis В suríace antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. Antivir Ther 2007; 12:381-388.
  107. Sheldon J, Ramos В, Того С, et al. Does treatment oi hepatitis В virus (HBV) injection reduce hepatitis delta virus (HDV) replication in HIV/HBV/HDV co-iniected patients? Antivir Ther 2008; 13:97-102.
  108. Niro G, Ciancio A, Gaeta G, et al. Pegylated interferon alpha-2b monotherapy and in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2):188.
  109. Arribas J, Gonzalez J, Lorenzo A, et al. Single (B or C), dual (ВС or BD) and triple (BCD) viral hepatitis in HIV-iniected patients in Madrid, Spain. AIDS 2005; 19:1361-1365.
  110. Jardi R, Rodriguez F, Buti M, et al. Role oi hepatitis В, C, and D viruses in dual and triple infection: influence of viral genotypes and hepatitis В precore and basal core promoter mutations on viral rep- licative interierence. Hepatology 2001; 34:404-410.
  111. Raimondo G, Brunetto M, Pontisso P. et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum oi virological proiiles in hepatitis В virus/hepatitis С virus-coiniected patients. Hepatology 2006; 43:100-107.
  112. Martin-Carbonero L. Barreiro P, Jimenez-Galan G, et al. Spontaneous clearance oi hepatitis С virus in HIV-iniected patients with multiple chronic viral hepatitis. J Viral Hepat 2007; 14:392-395.
  113. Nunez M, Maida I, Babudieri S, et al. Hepatitis C viremia in HIV/ HCV coiniected patients: lower levels in presence oi chronic hepatitis B. HIV Clin Trials 2005; 6:103-106.
  114. Sagnelli E, Pasquale G, Coppola N. et al. Influence oi chronic coiniection with hepatitis B and C virus on liver histology. Infection 2004; 32:144-148.
  115. Bonacini M, Louie S, Bzowej N. Wohl A. Survival in patients with HIV infection and viral hepatitis B or C: a cohort study. AIDS 2004; 18:2039-2045.
  116. Puoti M, Cozzi-Lepri A, Friis-Moller N. et al. Impact of lamivudine on the risk of liver-related death in 2041 HBsAg- and HIV-positive individuals: results from an inter-cohort analysis. Antivir Ther 2006; 11:567-574.
  117. Liu C, Chen P, Lai M, et al. Ribavirin and interferon is effective for hepatitis C virus clearance in hepatitis B and C dually infected patients. Hepatology 2003; 37:568-576.
  118. Hung C, Lee C, Lu S, et al. Combination therapy with interferon- alpha and ribavirin in patients with dual hepatitis B and hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20:727-732.
  119. Chuang W, Dai C, Chang W, et al. Viral interaction and responses in chronic hepatitis C and B coiniected patients with interieron-alpha plus ribavirin combination therapy. Antivir Ther 2005; 10:125-133.
  120. Yalcin K, Degertekin H, Yildiz F, Kilinc N. A severe hepatitis flare in an HBV-HCV coiniected patient during combination therapy with alpha-interieron and ribavirin. J Gastroenterol 2003; 38:796-800.
  121. Chakvetadze C, Bani-Sadr F, Le Pendeven C, et al. Reactivation oi hepatitis B virus replication during peginterieron-ribavirin therapy in an HIV/hepatitis C virus-co-infected patient with isolated anti-hepatitis B core antibodies. AIDS 2007; 21:393-394.
  122. Soriano V, Barreiro P, Castellares C, et al. Treatment of chronic hepatitis B and/or C in HIV-infected patients with multiple viral hepatitis infections. J Infect Dis 2007; 195:1181-1183.
  123. Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000; 283:74-80.
  124. Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C, The LIVERHAART Group. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV: the role of hepatitis B and C virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41-48.
  125. Cicconi P, Cozzi-Lepri A, Phillips A. Is the raised risk of liver enzyme elevation in hepatitis co-infected patients any greater in those on antiretroviral therapy than in naive patients? AIDS 2007; 21:599-606.
  126. Bessesen M, Ives D, Condreay L, et al. Chronic active hepatitis B exacerbations in HIV-infected patients following development oi resistance to or withdrawal oi lamivudine. Clin Iniect Dis 1999; 28:1032-1035.
  127. Honkoop P, De Man R, Niesters H, et al. Acute exacerbation oi chronic hepatitis B virus iniection aiter withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology 2000; 32:635-639.
  128. McGovem B. What drives hepatitis B virus-related hepatic flares? Virus, T cells: or a bit of both? Clin Infect Dis 2004; 39:133-135.
  129. Velasco M, Moran A, Tellez MJ. Resolution of chronic hepatitis B after ritonavir treatment in an HIV-infected patient. N Engl J Med 1999; 340:1765-1766.
  130. Laurence J. Hepatitis A and B immunizations of individuals infected with HIV. Am J Med 2005; 118 (Suppl 10A):75-83.
  131. Mast E, Weinbaum C, Fiore A, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus iniection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep 2006; 55:1-33.
  132. Yu A, Cheung R, Keeife E. Hepatitis B vaccines. Iniect Dis Clin North Am 2006; 20:27-45.
  133. Collier A, Corey L, Murphy V, Handsiield H. Antibody to HIV and suboptimal response to hepatitis B vaccination. Ann Intern Med 1988; 109:101-105.
  134. Keet I, van Doornum G, Saiary A, Coutinho R. Insuificient response to hepatitis B vaccination in HIV-positive homosexual men. AIDS 1992; 6:509-510.
  135. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000; 18:1161-1165.
  136. Overton E, Sungkanuparph S, Powderly W, et al. LJndetectable plasma HIV RNA load predicts success after hepatitis B vaccination in HIV-infected persons. Clin Iniect Dis 2005; 41:1045-1048.
  137. Fonseca M, Pang L, de Paula-Cavalheiro N. et al. Randomized trial oi recombinant hepatitis B vaccine in HIV-iniected adult patients comparing a standard dose to a double dose. Vaccine 2005; 23:2902-2908.
  138. Cornejo P, Volkow P, Escobedo K, et al. Randomized controlled trial oi hepatitis B virus vaccine in HIV-1 -iniected patients comparing two different doses. AIDS Res Ther 2006; 3:9.
  139. Veiga A, Casseb J, Duarte A. Humoral response to hepatitis B vaccination and its relationship with T CD45R AR (naive) and CD45ROR (memory) subsets in HIV-1 -infected subjects. Vaccine 2006; 24:7124-7128.
  140. Sjogren M. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. Am J Med 2005; 118 (Suppl 10A):34-39.
  141. Brook G. Prevention of viral hepatitis in HIV co-infection. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 1):104-107.
  142. Gandhi R, Wurcel A, Lee H, et al. Response to hepatitis B vaccine in HIV 1-positive subjects who test positive for isolated antibody to hepatitis B core antigen: implications for hepatitis B vaccine strategies. J Infect Dis 2005; 191:1435-1441.
  143. Rivas P. Herrero MD, Puente S, et al. Immunizations in HIV-infected adults. AIDS Rev 2007; 9:173-187.
  144. Hamers F, Downs A. The changing face of the HIV epidemic in western Europe: what are the implications for public health policies? Lancet 2004; 364:83-94.
  145. Fung J, Eghtesad B, Patel-Tom K, et al. Liver transplantation in patients with HIV iniection. Liver Transpl 2004; 10 (Suppl 2):39-53.
  146. Castellares C, Barreiro P. Martin-Carbonero L, et al. Liver cirrhosis in HIV-iniected patients: prevalence, aetiology and clinical outcome. J Viral Hepat 2008; 15:165-172.
  147. Merchante N, Giron-Gonzalez JA, Gonzalez-Serrano M, et al. Survival and prognostic factors of HIV infected patients with HCV related end-stage liver disease. AIDS 2006; 20:49-57.
  148. Wyles D, Gerber J. Antiretroviral drug pharmacokinetics in hepatitis with hepatic dysfunction. Clin Infect Dis 2005; 40:174-181.
  149. Barreiro P, Rodriguez-Novoa S, Labarga P, et al. Influence of liver fibrosis stage on plasma levels of antiretroviral drugs in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. J Infect Dis 2007; 195:973-979.
  150. Aranzabal L, Casado JL, Moya J, Moreno S. Influence of liver fibrosis on highly active antiretroviral therapy-associated hepatotoxicity in patients with HIV and hepatitis C virus coiniection. Clin Iniect Dis 2005; 40:588-593.
  151. Soriano V, Puoti M, Garcia-Gasco P, et al. Antiretroviral drugs and liver injury. AIDS 2008; 22:1-13.
  152. Maida I, Nunez M, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Liver transplantation in HIV HCV coiniected candidates: what is the most appropriate time ior evaluation? AIDS Res Hum Retroviruses 2005; 21:599-601.
  153. Ragni M, BelleS, Im K, et al. Survival oi HIV-iniected liver transplant recipients. J Iniect Dis 2003; 188:1412-1420.
  154. Vennarecci G, Ettorre G, Antonini M, et al. Liver transplantation in HIV-positive patients. Transplant Proc 2007; 39:1936-1938.
  155. Miro JM, Aguero F, Laguno M, et al. Liver transplantation in HIV/ hepatitis co-infection. J HIV Ther 2007; 12:24-35.




 

Реклама:
записаться на качественное протезирование в Царицыно
Vw polo sedan: vw-avtoruss.ru!
Подробности купить увлажнитель воздуха на сайте.