Остановка "Гепатит С"
( Информация о гепатите С, диагностика гепатита С, лечение гепатита С, жизнь с гепатитом С...)

Перспективы применения новых противовирусных препаратов в лечении HCV-инфекции



Скачать статью в формате .PDF, удобном для печати. (560 Кб)

Для лечения хронического гепатита С (ХГС) разрабатываются различные лекарственные препараты, включая аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы и полимеразы, силимарин и др. Настоящая статья представляет собой обзор недавно завершившихся исследований, в которых была показана эффективность этих новых противовирусных лекарственных средств.

Цель лечения ХГС - не подавление, а эрадикация вируса, что является ключевым отличием от противовирусной терапии при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции. Для посттрансляционного процессинга и репликации HCV использует протеазу NS3 и полимеразу NS5; эти молекулы и стали мишенью для разработки новых противовирусных препаратов.

Протеаза HCV является сериновой протеиназой с каталитическим сайтом, двумя субстратсвязывающими сайтами, NS4A-связывающим сайтом; сайтом, распознающим субстрат протеиназы NS2/NS3; сайтом, связывающим одноцепочечную РНК, и цинксвязывающим сайтом. Это предоставляет множество потенциальных путей ингибирования данного фермента и блокирования посттрансляционного процессинга РНК HCV.

NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp), необходимой для репликации вируса. Этот фермент имеет каталитический сайт для связывания нуклеозида и по крайней мере четыре других сайта, с которым могут связываться ненуклеозидные молекулы, вызывая их аллостерическую перестройку.



Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы прерывают просттрансляционный процессинг путем блокирования каталитического сайта (например, телапревир, боцепревир, ITMN191) или взаимодействия NS3/NS4A (например, ACH-806).

В первом исследовании с применением ингибитора протеазы у человека препарат обеспечивал быстрое и выраженное снижение вирусной нагрузки (Lamarre et al., 2003). Тем не менее испытания препарата были прекращены, после того как в экспериментах на животных была обнаружена его кардиотоксичность.

В последующие годы разработка ингибиторов протеаз значительно ускорилась, и два представителя класса - телапревир и боцепревир - сегодня вошли в III фазу клинических исследований.

Телапревир (VX-950) - пероральный ингибитор протеазы HCV. Эффективность препарата при ХГС была продемонстрирована в нескольких исследованиях II фазы.

Исследование PROVE-1 проводилось в США и включило 250 пациентов с ХГС 1 генотипа, не получавших ранее терапии. Больных рандомизировали на 4 группы:

  • 12 нед телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегилированный интерферон (пегинтерферон) а2а и рибавирин, затем еще 12 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
  • 12 нед телапревир + пегинтерферон и рибавирин, затем еще 36 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
  • 12 нед телапревир + пегинтерферон и рибавирин;
  • контроль - пегинтерферон и рибавирин в течение 48 нед.

В группах телапревира ранний вирусологический ответ (РВО) был достигнут у 81, 81 и 59% пациентов соответственно по сравнению с 11% в контрольной группе.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при лечении телапревиром наблюдался у 61, 67 и 35% больных соответственно (в группе контроля - у 41%).

Побочные эффекты, ставшие причиной отмены лечения, чаще развивались в группах телапревира; наиболее частым побочным эффектом была сыпь (McHutchinson et al., 2009).

В европейское исследование PROVE-2 включили 323 ранее не леченных пациента с ХГС 1 генотипа. Рандомизация проводилась также на 4 группы:

  • 12 нед телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегинтерферон a2a и рибавирин, затем еще 12 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
  • телапревир + пегинтерферон и рибавирин 12 нед;
  • телапревир + пегинтерферон 12 нед;
  • контроль - пегинтерферон и рибавирин 48 нед.

Показатели УВО составили 69, 60, 36 и 46% соответственно, при этом первые две группы телапревира значительно превосходили контроль. Среди пациентов, получавших телапревир на протяжении 12 нед, сыпь развилась примерно у 50% и стала причиной досрочного выхода из исследовании 3-7% больных (Hezode et al., 2009).

Результаты данного исследования продемонстрировали значимость включения рибавирина в схему лечения.

В исследовании PROVE-3 тройная терапия (телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегинтерферон и рибавирин 12 или 24 нед, затем только пегинтерферон и рибавирин 12 или 36 нед) позволила достичь УВО у 51-52% пациентов (Manns et al., 2009). УВО был получен у 69-76% больных с рецидивом и у 38-39% пациентов, не ответивших на предыдущее лечение.

В одном из ранних исследований, в котором телапревир использовался в монотерапии, было установлено быстрое появление телапревир-резистентных вариантов HCV - в пределах 14 дней от начала лечения (Sarrazin et al., 2007). Наблюдение за пациентами на протяжении 3-7 мес после приема последней дозы выявило восстановление «дикого» типа вируса, однако некоторые телапревиррезистентные варианты персистировали как доминантные.

Учитывая эти результаты, в последующих исследованиях телапревира и других противовирусных препаратов прямого действия монотерапию ограничивали 3 днями. Сочетанное применение пегинтерферона и рибавирина с телапревиром предотвращает развитие лекарственно-резистентных вариантов и в настоящее время является стандартной схемой, которая используется в разработке всех противовирусных препаратов прямого действия.

Боцепревир (SCH-503034) - еще один ингибитор протеазы, значительно продвинувшийся в клинических испытаниях.

В исследовании SPRINT-1 включили 595 ранее не леченных пациентов с ХГС 1 генотипа. Боцепревир назначили в дозе 800 мг 3 р/сут в составе трех схем лечения с пегинтерфероном a2b и рибавирином; в контрольной группе использовали только пегинтерферон a2b и рибавирин.

Частота достижения УВО составила 74% в одной из групп боцепревира и 38% в группе контроля.

Во всех группах основные побочные эффекты проявлялись в виде общей слабости, тошноты и головной боли (Kwo et al., 2008).

Более поздний анализ этого исследования показал, что РВО ассоциировался с более высокой вероятностью УВО независимо от длительности лечения (24 или 48 нед - 82 и 94% соответственно; различие недостоверно), а у пациентов без РВО более эффективным в плане достижения УВО было лечение на протяжении 48 нед (79 vs 21%; p<0,004) (Kwo et al., 2009).

Повышенная частота анемии при лечении боцепревиром свидетельствует о том, что препарат вызывает супрессию костного мозга или потенцирует гемолитическое действие рибавирина.

TMC435350 - мощный обратимый (нековалентный) ингибитор протеазы NS3/NS4A, in vitro проявляющий синергический эффект с интерфероном а и ингибиторами полимеразы и аддитивный - с рибавирином. У пациентов с ХГС 1 генотипа, не ответивших на предыдущее лечение или с рецидивом заболевания, монотерапия TMC435350 в дозе 200 мг/сут приводила к быстрому снижению вирусной нагрузки (Manns et al., 2008).

Возможность приема всего 1 раз в сутки обеспечивает TMC435350 преимущество по сравнению с телапревиром и боцепревиром, которые необходимо принимать каждые 8 ч.

В комбинации с пегинтерфероном и рибавирином TMC435350 в дозах 75 и 200 мг показал очень высокую эффективность: после 4 нед лечения у всех пациентов титры РНК HCV снизились до уровня <25 МЕ/мл (Manns et al., 2009).

Назначение TMC435350 в комплексе со стандартной терапией было безопасным и хорошо переносилось.

Продолжается разработка других ингибиторов протеазы, показавших эффективность и безопасность в исследованиях Ib и II фазы, в частности нарлапревира, BI201335, ITMN-191 и MK-7009.

В целом следует отметить, что ингибиторы протеазы являются мощнейшими ингибиторами РНК HCV, могут улучшать врожденный иммунитет макроорганизма, повышать чувствительность к интерферонам и являются пероральными препаратами.

Несмотря на эти преимущества, препараты этого класса могут быть в определенной степени генотипоспецифичными, в результате чего использование их в монотерапии может привести к быстрому развитию резистентности. Кроме того, ингибиторы протеазы не лишены известных побочных эффектов и, вероятно, будут дорогостоящими препаратами.

Ингибиторы полимеразы

Фермент NS5B RdRp имеет в высокой степени схожую структуру при всех генотипах HCV, благодаря чему является идеальной мишенью для лекарственной терапии. Ингибиторы полимеразы можно разделить на два класса: аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и ненуклеозидные RdRp-ингибиторы.

Нуклеозидные препараты связываются с каталитическими сайтами фермента и действуют как терминаторы цепи (например, NM283, R1626, R7128). Данный механизм нарушает структуру вариантов генов HCV и предотвращает их репликацию, что повышает противовирусную защиту клеток макроорганизма.

Ненуклеозидные препараты (HCV-796, ABT-072/333, GS-9190) являются аллостерическими ингибиторами, из-за чего при их применении выше риск развития резистентности вируса.

Препарат R1626 был ингибитором NS5B РНК, далее всего продвинувшимся в разработке, однако испытания препарата были прекращены вследствие неожиданно высокой токсичности. В исследовании фазы IIa 104 ранее не леченных пациентов с ХГС 1 генотипа рандомизировали на 4 группы для приема R1626 с пегинтерфероном или пегинтерфероном/рибавирином.

В этом исследовании впервые был продемонстрирован потенциальный противовирусный эффект ингибиторов полимеразы: РВО был получен у >80% пациентов группы комбинированной терапии пегинтерфероном и рибавирином, при этом показатель УВО составил 58% (Pockros et al., 2008). В крупном исследовании IIb фазы были выявлены два типа серьезных побочных эффектов (тяжелая лимфопения стала причиной смерти 1 больного, и у 8 пациентов значительно пострадал зрительный аппарат), вследствие чего разработка R1626 для лечения ХГС была прекращена (Pockros et al., 2008).

Другой ингибитор полимеразы, R7128, является пролекарством PSI-6130 и пероральным нуклеозидным аналогом цитидина (Reddy et al., 2007). В клиническом исследовании IIa фазы пациентов с ХГС 1 генотипа рандомизировали для приема R7128 в дозе 500 или 1500 мг 2 р/сут либо плацебо в течение 4 нед. Все больные дополнительно получали пегинтерферон a2a и рибавирин. РВО был получен у 85% пациентов группы R7128 1500 мг 2 р/сут и только у 10% больных группы плацебо.

Безопасность и переносимость лечения в группах исследуемого препарата и в группе плацебо были сопоставимыми (Lalezari et al., 2008).

В исследовании INFORM-1 пациентам с ХГС 1 генотипа назначали комбинацию ингибитора протеазы NS3 (R7227/ITMN-191) и ингибитора протеазы (R7128) без использования пегинтерферона и рибавирина (Gane et al., 2009).

Пероральная комбинированная терапия R7128 и R7227, продолжавшаяся 14 дней, продемонстрировала высокую противовирусную активность, стойкую супрессию вируса, приемлемую безопасность и переносимость. Впоследствии всем пациентам назначили пегинтерферон и рибавирин в течение 48 нед.

Таким образом, в исследовании INFORM-1 впервые была показана безопасность сочетанного применения двух противовирусных препаратов прямого действия при ХГС. Подобная комбинация (с пегинтерфероном/рибавирином или без них) в будущем может рассматриваться как стандартная.

Кроме того, в INFORM-1 было показано, что у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию, 14-дневный прием комбинации R7128 и R7227 сопровождается значительным снижением титров РНК HCV (более чем на 4,0 log10 МЕ/мл).

HCV-796 - пероральный препарат, являющийся неконкурентным аллостерическим (ненуклеозидным) ингибитором RdRP NS5B HCV. Подавление NS5B осуществляется путем связывания с одним из пяти аллостерических ферментных сайтов с последующими конформационными изменениями белка. Данный препарат изначально изучался в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином у ранее не получавших лечение пациентов с 1 генотипом HCV (Pockros et al., 2009).

Несмотря на то что тройная терапия обеспечила повышение частоты РВО, она сопровождалась выраженной гепатотоксичностью, ставшей причиной досрочной отмены терапии у 3 больных. В настоящее время разрабатываются не менее 4 других ненуклеозидных ингибиторов полимеразы: GS-9190, PF-86-8554, ANA-598 и VHC-916.

Аналоги рибавирина

Стандартное лечение ХГС включает пегинтерферон а в комбинации с рибавирином, который дозируется по массе тела. Наиболее частым значимым побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия.

Тарибавирин - пролекарство рибавирина с преимущественным воздействием на печень. После попадания в гепатоцит из тарибавирина под действием аденозиновой деаминазы образуется рибавирин. В крупном клиническом исследовании III фазы VISER-1 сравнивали тарибавирин + пегинтерферон а2Ь и рибаривин + пегинтерферон а2Ь у пациентов с ХГС любых генотипов. УВО достигался реже у получавших тарибавирин (38%) по сравнению с принимавшими рибавирин (52%), однако частота анемии (гемоглобин <100 г/л) при лечении новым препаратом была значительно ниже (5 vs 24%) (Benhamou et al., 2009).

В исследовании VISER-2, в котором использовался пегинтерферон а2а, были получены в целом такие же результаты: частота достижения УВО в группах тарибавирина и рибавирина составила 40 и 55% соответственно; анемия развивалась реже у получавших тарибавирин (6 vs 22%) (Marcellin et al., 2007).

Проведенный анализ отдельных подгрупп пациентов показал, что вероятность получения УВО можно повысить путем назначения тарибавирина в зависимости от массы тела (Pockors et al., 2008).

С учетом этих данных было проведено исследование IIb фазы, в которое включили ранее не получавших терапии больных ХГС с 1 генотипом. Тарибавирин назначали в дозах 20, 25 и 30 мг/кг/сут, рибавирин - в стандартных дозах в соответствии с массой тела; участники обеих групп получали пегинтерферон a2b (Lawitz et al., 2008).

Частота достижения УВО в трех группах тарибавирина составила 16,4; 14,3 и 16,2% по сравнению с 11,4% в группе рибавирина.

РНК вируса после 12 нед терапии не определялась у 41,8; 41,4 и 25% пациентов по сравнению с 31,4% для рибавирина.

Анемия развивалась значительно реже в группах тарибавирина (13,4; 11,4 и 19,1%) по сравнению с группой рибавирина (30%).

Наиболее частые побочные эффекты - общая слабость, головная боль и тошнота - развивались с одинаковой частотой во всех группах. Исключением была диарея, которой чаще страдали пациенты, принимавшие тарибавирин.

Окончательные результаты исследования подтвердили, что частота достижения УВО в группах тарибавирина не отличалась от таковой в группе рибавирина (28, 27, 28 и 27% соответственно), при этом анемия при лечении тарибавирином в дозах 20 и 25 мг/кг развивалась примерно в 2 раза реже по сравнению с приемом рибавирина (13 и 16% vs 33%; р<0,05) (Poordad et al., 2009). В настоящее время тарибавирин вошел в III фазу клинических испытаний.

Другие препараты с прямым противовирусным действием

Debio 025 - синтетический неиммуносупрессорный аналог циклоспорина, ингибирующий репликацию вируса путем связывания и подавления белка клетки-хозяина - циклофиллина А.

В исследовании IIa фазы 90 пациентов с ХГС 1-4 генотипа рандомизировали на 5 групп терапии:

  • пегилированный интерферон a2a + плацебо;
  • пегилированный интерферон + Debio 025 200 мг/сут;
  • пегилированный интерферон + Debio 025 600 мг/сут;
  • пегилированный интерферон + Debio 025 1000 мг/сут;
  • Debio 025 1000 мг/сут в монотерапии.

На 29-й день лечения уровни РНК вируса снизились на 4,6 logi0 МЕ/мл в группе пегилированного интерферона/Debio 025 600 мг/сут и на 4,8 log10 МЕ/мл в группе пегилированного интерферона/Debio 025 1000 мг/сут. Различие по сравнению с другими группами было достоверным. У 60% пациентов группы пегилированного интерферона/Debio 025 1000 мг/сут на 29-й день терапии РНК HCV не определялась (Flisiak et al., 2008).

В другом исследовании II фазы с участием пациентов с 1 генотипом HCV, не ответивших на стандартную противовирусную терапию, лечение Debio 025 в дозах 400 и 800 мг/сут в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином хорошо переносилось, однако сопровождалось легкой и обратимой гипербилирубинемией (Nelson et al., 2009).

Результаты исследования Ib фазы еще одного неиммуносупрессорного аналога циклоспорина - SCY-635 - были представлены на конгрессе EASL-2009 (Hopkins et al., 2009). Препарат способен снижать титры РНК HCV примерно на 2 log10 при назначении пациентам с 1 генотипом HCV в качестве монотерапии на протяжении 2 нед.

BMC-790052 - первый в своем классе мощный ингибитор NS5A HCV, предназначенный для лечения хронической HCV-инфекции. Препарат безопасен, хорошо переносится в дозах до 1000 мг и может назначаться 1 раз в день (Nettles et al., 2008). BMC-790052 обеспечивает значительное снижение РНК HCV (-3,6 log10 через 48 ч после однократного приема дозы 100 мг). В исследовании с моделированием репликона препарат проявлял аддитивный/синергический эффект с ингибиторами протеазы и полимеразы.

Другие перспективные соединения

Нитазоксанид - антипротозойный препарат класса тиазолидов, одобренный FDA США для лечения диареи, вызванной Cryptosporidium и Giardia. У пациентов с HCV-инфекцией, получавших лечение по поводу криптоспоридиоза или лямблиоза, препарат проявлял противовирусный эффект, механизмы которого не установлены.

В исследовании STEALTH C-1 участвовали пациенты с HCV 4 генотипа - 96 ранее не леченных и 24 уже получавших лечение. В группе больных, которые принимали нитазоксанид 500 мг 2 р/сут в течение 12 нед в монотерапии и затем на протяжении 36 нед в комбинации с пегинтерфероном а2а и рибавирином, УВО был достигнут у 79%; в контрольной группе, где применялось стандартное лечение, этот показатель составил 50% (Rossignol et al., 2008).

Аналогичные результаты были получены в исследованиях STEALTH C-2 и STEALTO C-3. В настоящее время изучается лекарственная форма нитазоксанида 675 мг с пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Силибинин - основной компонент силимарина - подавляет репликацию HCV in vitro и in vivo. В исследовании Ferenci и соавт. (2008) пациентам с HCV-инфекцией, не ответившим на назначенное ранее лечение, силибинин назначали в дополнение к стандартной противовирусной терапии в дозах 5, 10, 15 или 20 мг/кг внутривенно с 1-го по 14-й день, после чего силимарин 280 мг перорально 3 р/сут. Пегинтерферон а2а + рибавирин 1-1,2 г/сут начинали применять с 7-го дня.

Результаты исследования показали наличие у силибинина выраженного противовирусного эффекта: у 9 из 20 пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/кг, РНК HCV не определялась уже после 14 дней лечения. Каких-либо дополнительных побочных эффектов у пациентов, получавших силибинин, не наблюдали.

Таким образом, в настоящее время клинические испытания проходят несколько препаратов, показавших эффективность в лечении ХГС. Механизмы действия стандартных на сегодня лекарственных средств -пегинтерферона и рибавирина - до конца не установлены, однако предполагается, что они улучшают ответ макроорганизма на вирусную инфекцию. Наиболее вероятно, что эти два препарата будут использоваться и в дальнейшем в схемах комбинированной терапии.

Открытия последних лет, позволившие лучше понять жизненный цикл HCV, способствовали синтезу ряда инновационных препаратов, из которых более всего к клиническому применению приблизились телапревир и боцепревир - их одобрение FDA и EMA возможно уже в 2011 году. Конечной целью терапии будет и далее оставаться повышение ее эффективности и переносимости путем уменьшения побочных эффектов и сокращения длительности лечения.

(Статья печатается в сокращении. Список литературы находится в редакции.)
P.J. Pockros. New Directacting Antivirals in the Development for Hepatitis C Virus Infection.
Therapeutic Advances in Gastroenterology 2010; 3 (3): 191-202
Перевел с англ. Алексей Терещенко




 

Реклама: