Остановка "Гепатит С"

Остановка Гепатит С ► Статьи ► Прием статинов и риск цирроза печени у больных гепатитом C


Поиск по сайту

Прием статинов и риск цирроза печени у больных гепатитом C


Yao-Hsu Yang1,2,3,4, Wen-Cheng Chen2,5, Yu-Tse Tsan3,6,7, Mei-Jyh Chen3,8, Wei-Tai Shih1,3, Ying-Huang Tsai9,10,*, Pau-Chung Chen3,11,*


1 Department of Traditional Chinese Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Chia-Yi, Taiwan;
2 Center of Excellence for Chang Gung Research Datalink, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
3 Institute of Occupational Medicine and Industrial Hygiene, National Taiwan University College of Public Health, Taipei, Taiwan;
4 School of Traditional Chinese Medicine, College of Medicine, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan;
5 Department of Radiation Oncology, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
6 Institute of Occupational Medicine, Department of Emergency Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan;
7 School of Medicine, Chung Shan Medical University, Taichung, Taiwan;
8 Departments of Internal Medicine, Integrated Diagnostics and Therapeutics, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan;
9 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine and Department of Respiratory Care, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
10 Department of Respiratory Therapy, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan;
11 Department of Environmental and Occupational Medicine, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan

Реферат

Актуальность и цели.

В опытах на животных показано, что статины могут подавлять прогрессирование цирроза печени, но клинических исследований проведено немного. Предыдущие работы продемонстрировали, что статины могут предотвращать прогрессирование фиброза печени у пациентов с гепатитом C и тяжелым фиброзом, но данные о пациентах, у которых цирроз еще не развился, отсутствуют. В настоящем исследовании изучается связь между применением статинов и риском развития цирроза печени у больных гепатитом C.

Методы.

Мы провели популяционное когортное исследование с использованием Тайваньской национальной исследовательской базы данных медицинского страхования. Участниками исследования стали 226 856 пациентов с гепатитом C. Всех участников наблюдали с 1997 по 2010 г. для выявления новых случаев цирроза. Для оценки связи между применением статинов и риском цирроза использовалась регрессия пропорциональных рисков Кокса.

Результаты.

Всего за период наблюдения 2 874 031,7 человеко-лет среди пациентов с гепатитом C было выявлено 34 273 случая цирроза. Заболеваемость составила 445,5 случая цирроза на 100 000 человеко-лет (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 423,3–465,7) для пациентов, принимавших статины (т. е. тех, кто принимал более 28 кумулятивных установленных суточных доз [cDDD]), и 1311,2 случая на 100 000 человеко-лет (95% ДИ 1297,1–1325,6) — для не принимавших. Между приемом статинов и риском цирроза отмечалось дозозависимое взаимоотношение. Скорректированное отношение рисков составило 0,33 (95% ДИ 0,31–0,36), 0,24 (95% ДИ 0,22–0,25) и 0,13 (95% ДИ 0,12–0,15) для применения статинов в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно относительно неиспользования статинов (< 28 cDDD).

Выводы.

У больных гепатитом C применение статинов связано с дозозависимым снижением риска развития цирроза. Необходимы дальнейшие клинические исследования.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: статины, вирус гепатита C, цирроз.

Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; cDDD — кумулятивная установленная суточная доза; DDD — установленная суточная доза; HCV — вирус гепатита С; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; МКБ-9 — Международная классификация болезней 9-го пересмотра; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ОР — отношение рисков.

Введение

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), обычно приводит к хроническому гепатиту; зачастую он прогрессирует в течение нескольких лет, приводя к циррозу, гепатоцеллюлярному раку (ГЦР) [1, 2] и даже необходимости в трансплантации печени. Целью противовирусной терапии хронического гепатита C служит стойкая эрадикация вируса, которая определяется как устойчивое отсутствие РНК HCV в сыворотке в течение минимум 6 мес. после окончания лечения [3]. Еще одна цель — остановить или отсрочить прогрессирование цирроза, декомпенсированного поражения печени и ГЦР [4].

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы) используются для лечения и профилактики ишемической болезни сердца и инсульта у пациентов с гиперлипидемией [5]. В последнее время исследуются антипролиферативные, антиангиогенные, противовоспалительные и противоопухолевые эффекты статинов [6–8]. Кроме того, ряд исследований на животных показал, что статины могут подавлять прогрессирование цирроза [9–12], но клинических исследований проводилось немного. Когортное исследование эффективности длительного противовирусного лечения гепатита C для профилактики цирроза HALT-C показало, что применение статинов может снижать риск прогрессирования фиброза у пациентов с хроническим гепатитом C и тяжелым фиброзом, у которых противовирусная терапия не дала эффекта [13].

Данные о противофибротическом действии статинов у пациентов с хроническим гепатитом C, у которых еще не развился цирроз, ограничены. Таким образом, цель этого исследования — изучить связь между приемом статинов и риском развития цирроза у пациентов с гепатитом C.

Материалы и методы

Источники данных

Мы провели национальное когортное исследование с использованием популяционных данных Тайваньской национальной исследовательской базы данных медицинского страхования. Поскольку Национальная программа страхования здоровья обязательна и универсальна для всех жителей Тайваня, упомянутая база данных является полноценным источником информации, охватывающим почти все население страны (23,7 млн человек). Мы использовали базу данных для учета госпитализаций и амбулаторных визитов. Данные включали информацию о характеристиках пациентов, таких как пол, дата рождения, дата поступления в стационар, дата выписки, даты визитов к врачу и до 5 диагнозов при выписке или 3 диагнозов при амбулаторных визитах (согласно кодам Международной классификации болезней 9-го пересмотра [МКБ-9]). В базе также содержались данные о выписанных пациентам препаратах, включая их названия, дозу, длительность приема и общую стоимость. Ранее эта база данных использовалась для эпидемиологических исследований, поэтому информация о рецептах, диагнозах и госпитализациях в них была высокого качества [6, 8, 14].

В соответствии со строгими рекомендациями конфиденциальности в отношении процедур защиты личных электронных данных Национальные институты здоровья Тайваня поддерживают анонимность данных о возмещении расходов по Национальной программе страхования здоровья, что не препятствует проведению исследований. Также настоящее исследование было одобрено экспертным советом по этике Мемориального госпиталя Чжан Гун (отделение Цзяи, Тайвань).

Участники и оцениваемые показатели

Мы провели популяционное когортное исследование, включавшее пациентов старше 18 лет, у которых был диагностирован гепатит C (коды по МКБ-9: 070.7, 070.41, 070.44, 070.51, 070.54, V02.62) без сопутствующего гепатита B (коды по МКБ-9: 070.2, 070.3, V02.61) и ГЦР (код по МКБ-9 155.0) в период с 1 января 1999 г. по 31 декабря 2010 г. У всех участников гепатит C был диагностирован более 2 лет назад и имелась полная информация о госпитализациях, амбулаторном лечении и принимаемых препаратах. Пациентов, наблюдавшихся менее года, а также тех, у кого отсутствовали данные о поле, возрасте, уровне дохода и месте проживания (город/село), из исследования исключали. Случаи цирроза в настоящем исследовании определяли по кодам МКБ-9 (571.2, 571.5, 571.6, 572.2, 572.3, 572.4, 572.8 или 573.0) с как минимум тремя записями об амбулаторных визитах в год или одним диагнозом при госпитализации за время исследования; дату постановки диагноза цирроза считали индексной датой. В окончательный анализ было включено 226 856 пациентов.

Применение статинов

Мы выделили пациентов, которым выписывали статины при амбулаторных визитах с 1 января 1997 г. до момента за год до постановки диагноза цирроза или до конца периода наблюдения.

Установленная суточная доза (DDD), рекомендованная ВОЗ, — это единица измерения выписанного количества препарата, т. е. предполагаемая средняя поддерживающая суточная доза препарата, применяемого по основному показанию для взрослых. Используя следующую формулу, мы могли сравнивать любые статины по одному и тому же стандарту: (общее количество препарата) / (количество препарата в DDD) = количество DDD [15]. Чтобы сравнить влияние статинов на риск цирроза, оценивалась кумулятивная DDD (cDDD), которая показывает общую принятую дозу как сумму выданных DDD любого статина. Такую же информацию мы собрали по гиполипидемическим препаратам, не относящимся к группе статинов (холестирамин, колестипол, колекстран, ницеритрол, никофураноза, аципимокс, пробукол и эзетимиб).

Для оценки дозозависимости эффекта в каждой когорте мы разделили статины на 4 группы (< 28, 28–83, 84–365 и > 365 cDDD). Пациенты, принимавшие статины в количестве менее 28 cDDD, были отнесены в группу не принимавших статины; принимавшими считали только тех пациентов, которые принимали статины в количестве более 28 cDDD.

Потенциальные вмешивающиеся факторы

Мы выделили факторы риска цирроза, которые могли повлиять на оценку эффекта статинов. Это были следующие диагнозы, выявленные за период исследования: алкогольное поражение печени (коды по МКБ-9: 291, 303.0, 303.9, 305.0, 571.0, 571.1, 571.2, 571.3), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (коды по МКБ-9: 571.8, 571.9) и сахарный диабет (код по МКБ-9 250). Собиралась информация об индексе коморбидности Charlson; его также считали одним из возможных факторов риска [16].

Кроме того, мы учитывали информацию о других препаратах, которые могли повлиять на риск цирроза, в частности противовирусных средствах для лечения гепатита C (интерферон и рибавирин) [3], аспирине [17], ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (АПФ; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, хинаприл, беназеприл, цилазаприл и фозиноприл) [18] и метформине [19]. При создании модели были учтены и социодемографические характеристики (возраст, пол, доход, место проживания).

Статистический анализ

Сравнивали распределение демографических факторов и долей сопутствующих заболеваний между пациентами, принимающими и не принимающими статины в исследуемой и контрольной когортах. Заболеваемость циррозом и 95%-е доверительные интервалы (95% ДИ) вычисляли для всего периода наблюдения. Для оценки кумулятивной частоты цирроза мы пользовались методом Каплана—Мейера. Для оценки различий риска цирроза внутри когорт применялся лог-ранговый критерий. Наконец, для вычисления отношения рисков и соответствующих 95% ДИ после коррекции по возрасту, полу, месту проживания, доходу и сахарного диабету использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. Двусторонний уровень p = 0,05 считался статистически значимым. Данные пациентов с указанием даты смерти в период госпитализации, а также лиц, выбывших из-под наблюдения, были цензурированы. Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 9.4; SAS Institute, США).

Анализ чувствительности

Многие препараты продемонстрировали положительные результаты в качестве химиопрофилактики. Для изучения потенциальных модификаторов эффекта мы провели анализы, стратифицированные по группам с приемом и без приема противовирусных препаратов, метформина, ингибиторов АПФ и аспирина. Мы также рассмотрели исходы, стратифицированные по группам по таким признакам, как пол и возраст, а также наличие или отсутствие алкогольного поражения печени, НАСГ, сахарного диабета и биопсии печени. Эти анализы чувствительности применялись для оценки различий и однородности между приемом статинов и риском цирроза печени.

Контрольная когорта

Для дополнительного изучения эффекта статинов мы также проанализировали данные другим методом. Пациенты, принимавшие и не принимавшие статины, подбирались рандомизированным методом с учетом возраста, пола, дохода, место проживания, сахарного диабета и года постановки диагноза гепатита C в соотношении 2:1 (не принимавшие vs принимавшие). Всего в контрольную когорту было включено 84 213 застрахованных взрослых (28 071 подобранная мини-группа) (рис. 1). Результаты анализа для исследуемой и контрольной когорт представлены в таблицах и на рис. 2.

Набор пациентов в контрольную кагорту

Результаты

Всего мы включили 226 856 пациентов (116 491 женщину и 110 465 мужчин) с гепатитом C, диагностированным в период исследования (см. рис. 1).

Основные демографические характеристики участников представлены в табл. 1. Из всех участников 12,9 % (29 204 человека) принимали статины в количестве более 28 cDDD; значительную часть составили пожилые женщины с высоким индексом коморбидности Charlson. Также среди принимавших статины была большая доля пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, НАСГ, хроническими заболеваниями почек и желчнокаменной болезнью. Пациенты, принимавшие статины, получали больше гиполипидемических препаратов нестатинового ряда, фибратов, ингибиторов АПФ и аспирина, но меньше препаратов против гепатита C.

Основные демографические характеристики участников

Всего за период наблюдения 2 874 031,7 человеко-лет в когорте пациентов с гепатитом C выявлено 34 303 случая цирроза печени. Общая частота цирроза составила 1193,5 (95% ДИ 1181,0–1206,2) случая на 100 000 человеко-лет. Частота цирроза у принимавших и не принимавших статины пациентов с гепатитом C составила 445,5 (95% ДИ 425,1–466,8) и 1311,2 (95% ДИ 1297,1–1325,6) случая на 100 000 человеко-лет соответственно.

На рис. 2 показаны результаты анализа по методу Каплана—Мейера для исследуемой и контрольной когорт. В обеих когортах снижение риска имело дозозависимый характер. Лог-ранговый критерий выявил значительные различия по всей кривой Каплана—Мейера.

Результаты анализа для исследуемой и контрольной кагорт

В табл. 2 показано дозозависимое взаимоотношение между приемом статинов и риском развития цирроза. В исследуемой когорте скорректированные отношения рисков (ОР) составили 0,33 (95% ДИ 0,31–0,36), 0,24 (95% ДИ 0,22–0,25) и 0,13 (95% ДИ 0,12–0,15) для пациентов, принимавших статины в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно.

По данным различных моделей, анализ чувствительности незначительно влиял на связь между приемом статинов и риском цирроза. Хотя ОР в подгруппе по НАСГ не снижались пропорционально повышению приема статинов, эффект последних оставался заметным, а значение p для тренда составило менее 0,0001. Влияние статинов на риск цирроза сохраняло дозозависимый характер у пациентов разных подгрупп: с сахарным диабетом, алкогольным поражением печени, биопсией печени, а также пациентов различного пола и возраста.

Дозозависимое взаимоотношение между приемом статинов и риском развития цирроза

У участников, получавших лечение гепатита C, эффект статинов снижался до 0,56 (95% ДИ 0,35–0,89), 0,51 (95% ДИ 0,34–0,77) и 0,37 (95% ДИ 0,20–0,71) для пациентов, принимавших статины в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно. Из данных табл. 2 также видно, что эффект статинов сохранял дозозависимый характер в каждой из подгрупп, стратифицированных по различным cDDD метформина, аспирина и ингибиторов АПФ.

После подбора по полу, возрасту, уровню дохода и месту проживания, наличию сахарного диабета и году постановки диагноза гепатита C в исследуемой когорте образовалось 28 071 мини-группа пациентов, принимавших и не принимавших статины. Тенденция к дозозависимому взаимоотношению между приемом статинов и снижением риска цирроза не изменилась и в контрольной когорте.

Обсуждение

Насколько нам известно, это исследование впервые документально зафиксировало дозозависимую связь между приемом статинов и риском развития цирроза печени с учетом вмешивающихся факторов, включая возраст, пол, доход, место проживания, сахарный диабет и прием других препаратов. Исследование имеет несколько сильных сторон. Участники были подобраны главным образом из компьютерной базы данных, которая учитывает все население Тайваня, в т. ч. всех пациентов с гепатитом C; таким образом мы устранили возможную ошибку отбора. Кроме того, поскольку данные по статинам и другим препаратам получены из базы данных за прошлые годы, в которую попадала информация обо всех рецептах за время исследования, мы можем не опасаться ошибки памяти.

Пациентам с заболеваниями печени врачи нечасто выписывают статины из-за их гепатотоксичности. Мы предприняли ряд шагов, чтобы избежать возможных вмешивающихся эффектов, вызванных противопоказаниями. Прежде всего, мы исключили пациентов с ГЦР. Мы также не учитывали прием статинов, имевший место в течение года до постановки диагноза цирроза или конца периода наблюдения, полагая, что в это время поражение печени было, скорее всего, тяжелым и явным. Мы провели анализ чувствительности контакта со статинами как минимум за 2 и 3 года до диагноза цирроза или конца периода наблюдения и, тем не менее, обнаружили статистическую значимость и дозозависимый характер в разные периоды приема статинов. Также мы провели анализ чувствительности путем стратификации, чтобы выявить неточности классификации и потенциальные вмешивающиеся факторы, при этом значимых изменений ОР в разных подгруппах не обнаружили.

Мы применили и другой дизайн исследования, чтобы проверить, согласуются ли результаты. После подбора групп пациентов, не принимавших и принимавших статины, в соотношении 2:1 с учетом таких переменных, как возраст, пол, доход, место проживания, сахарный диабет и год постановки диагноза гепатита C, мы не нашли значимых изменений в результатах по сравнению с исходным дизайном.

Simon et al. проанализировали связь между приемом статинов и прогрессированием фиброза печени в когорте пациентов с хроническим гепатитом C, участвовавших в исследовании HALT-C [13]. Однако в их исследовании были ограничения. Во-первых, участниками могли стать только пациенты с тяжелым фиброзом печени (оценка по шкале Ishak ? 3) на момент включения и отсутствием вирусологического ответа на стандартную терапию интерфероном в анамнезе; пациенты, у которых поражение не прогрессировало до цирроза, а также пациенты, отвечавшие на стандартную терапию интерфероном, исключались. Во-вторых, только 29 пациентов получали постоянную терапию статинами в течение всего исследования, что ограничивало мощность для выявления связи в более крупной многофакторной модели. В-третьих, в исследовании не учитывался эффект других препаратов, которые могли снижать риск цирроза [20].

Сам механизм того, как статины снижают риск цирроза печени, до конца неясен. В предыдущих исследованиях высказан ряд предположений. Статины могут снижать экспрессию профибротических цитокинов, включая трансформирующий фактор роста ?, фактор роста соединительной ткани и тромбоцитарный фактор роста, которые могут способствовать активации звездчатых клеток печени, что усиливает фиброгенез [21–24]. Другой возможный механизм заключается в активации экспрессии Круппель-подобного фактора 2, которая приводит к расширению сосудов и улучшению микроциркуляции в печени [25–27]. Статины также могут подавлять фиброгенез миофибробластами печени и репродукцию HCV [11, 28, 29].

У нашего исследования есть ряд ограничений. В частности, мы не получали гистологических данных путем биопсии печени, результатов УЗИ печени, а также лабораторных данных, связанных с гепатитом C. Случаи цирроза в этом исследовании идентифицировались только по коду МКБ-9. Однако мы отметили, что пациентам, принимавшим статины, чаще выполняли УЗИ и биопсию печени, чем пациентам, не принимавшим статины. Таким образом, среди не принимавших статины не было систематической ошибки, связанной с выявлением исхода, а вероятность недооценить случаи цирроза у принимавших статины была ниже. Диагноз цирроза без биопсии может быть менее точным, поэтому в исследовании выявлялись только пациенты с явными признаками цирроза. Однако ошибки в диагностике цирроза имеют тенденцию происходить случайно вследствие того, что определение его одинаково как для принимавших статины, так и для не принимавших, но это незначительно меняет результат. Среди участников нашего исследования было 23 660 пациентов с записью о госпитализации по поводу цирроза печени. Несмотря на то что мы определяли случаи цирроза по записям о госпитализации (а это более строгий критерий, чем исходное определение), результаты от изменения определения не менялись. Далее, в нашу базу данных не было включено несколько факторов риска, таких как индекс массы тела, курение, употребление алкоголя и прием других, безрецептурных препаратов, связанных с циррозом. Кроме того, невозможно точно установить дозу статинов, принимаемую участниками. Мы исходили из предположения, что все выписанные препараты принимались пациентами так, как указано в рецептах; это может приводить к переоценке реально принятых доз, т. к. всегда существует риск несоблюдения предписаний. Наконец, поскольку данные о выписке препаратов были неполными на 1996 г., мы учитывали только прием статинов после 1997 г. Прием этих препаратов до 1997 г. не мог входить в анализ, и это могло привести к недооценке cDDD и эффекта дозозависимости.

В заключение отметим, что прием статинов может снижать риск развития цирроза печени у пациентов с гепатитом C и эта связь носит дозозависимый характер. Необходимы дальнейшие исследования механизма действия статинов.



Спонсоры

Настоящее исследование получило поддержку в виде гранта от отделения Цзяи Мемориального госпиталя Чжан Гун в Тайване (CORPG6D0161).

Конфликты интересов

Авторы, принимавшие участие в настоящем исследовании, заявляют об отсутствии конфликтов интересов в отношении финансирования и написания статьи.

Вклад авторов

Yao-Hsu Yang — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных, обзор литературы и написание рукописи. Wen-Cheng Chen — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр. Yu-Tse Tsan — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, обзор литературы и критический пересмотр. Mei-Jyh Chen — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр. Wei-Tai Shih — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных. Ying-Huang Tsai — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр и руководство исследованием. Pau-Chung Chen — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных, критический пересмотр и руководство исследованием.

Благодарности

Авторы благодарят Инновационный центр исследовательских данных Чжан Гун за комментарии и помощь в анализе данных. Настоящее исследование получило поддержку в виде гранта от отделения Цзяи Мемориального госпиталя Чжан Гун в Тайване (CORPG6D0161). Спонсоры никак не влияли на дизайн исследования, анализ и интерпретацию данных. Настоящее исследование основано на базы данных Тайваньской национальной системы медицинского страхования, предоставленной Управлением по страхованию здоровья и Департаментом здравоохранения, и контролировалось Национальными институтами здоровья (Тайвань). Статистические результаты и выводы, приведенные в настоящей статье, не отражают таковые Управления по страхованию здоровья, Департамента здравоохранения или Национальных институтов здоровья.

Литература

  1. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996;23:1334–1340.
  2. Niederau C, Lange S, Heintges T, Erhardt A, Buschkamp M, Hurter D, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study. Hepatology 1998;28:1687–1695.
  3. Ng V, Saab S. Effects of a sustained virologic response on outcomes of patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:923–930.
  4. Koh C, Heller T, Haynes-Williams V, Hara K, Zhao X, Feld JJ, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis C after sustained virological response to interferon-based therapy. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:887–894.
  5. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.
  6. Tsan YT, Lee CH, Ho WC, Lin MH, Wang JD, Chen PC. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection. J Clin Oncol 2013;31:1514–1521.
  7. Demierre MF, Higgins PD, Gruber SB, Hawk E, Lippman SM. Statins and cancer prevention. Nat Rev Cancer 2005;5:930–942.
  8. Tsan YT, Lee CH, Wang JD, Chen PC. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection. J Clin Oncol 2012;30:623–630.
  9. Rombouts K, Kisanga E, Hellemans K, Wielant A, Schuppan D, Geerts A. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on proliferation and protein synthesis by rat hepatic stellate cells. J Hepatol 2003;38:564–572.
  10. Miyaki T, Nojiri S, Shinkai N, Kusakabe A, Matsuura K, Iio E, et al. Pitavastatin inhibits hepatic steatosis and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis model rats. Hepatol Res 2011;41:375–385.
  11. Klein S, Klosel J, Schierwagen R, Korner C, Granzow M, Huss S, et al. Atorvastatin inhibits proliferation and apoptosis, but induces senescence in hepatic myofibroblasts and thereby attenuates hepatic fibrosis in rats. Lab Invest 2012;92:1440–1450.
  12. Trebicka J, Hennenberg M, Odenthal M, Shir K, Klein S, Granzow M, et al. Atorvastatin attenuates hepatic fibrosis in rats after bile duct ligation via decreased turnover of hepatic stellate cells. J Hepatol 2010;53:702–712.
  13. Simon TG, King LY, Zheng H, Chung RT. Statin use is associated with a reduced risk of fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2015;62:18–23.
  14. Lai MN, Wang SM, Chen PC, Chen YY, Wang JD. Population-based case-control study of Chinese herbal products containing aristolochic acid and urinary tract cancer risk. J Natl Cancer Inst 2010;102:179–186.
  15. WHO collaborating center for drugs statistics methodology: ATC/DDD index; 2013. <http://www.whocc.no/atc_ddd_index/>.
  16. Kieszak SM, Flanders WD, Kosinski AS, Shipp CC, Karp H. A comparison of the Charlson comorbidity index derived from medical record data and administrative billing data. J Clin Epidemiol 1999;52:137–142.
  17. Denda A, Endoh T, Kitayama W, Tang Q, Noguchi O, Kobayashi Y, et al. Inhibition by piroxicam of oxidative DNA damage, liver cirrhosis and development of enzyme-altered nodules caused by a choline-deficient, L-amino acid-defined diet in rats. Carcinogenesis 1997;18:1921–1930.
  18. Yoshiji H, Kuriyama S, Fukui H. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitors may be an alternative anti-angiogenic strategy in the treatment of liver fibrosis and hepatocellular carcinoma. Possible role of vascular endothelial growth factor. Tumour Biol 2002;23:348–356.
  19. Nkontchou G, Cosson E, Aout M, Mahmoudi A, Bourcier V, Charif I, et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2601–2608.
  20. Negro F. Are statins a remedy for all seasons? J Hepatol 2015;62:8–10.
  21. Kisseleva T, Brenner DA. Anti-fibrogenic strategies and the regression of fibrosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011;25:305–317.
  22. Eberlein M, Heusinger-Ribeiro J, Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins). Br J Pharmacol 2001;133:1172–1180.
  23. Paradis V, Dargere D, Bonvoust F, Vidaud M, Segarini P, Bedossa P. Effects and regulation of connective tissue growth factor on hepatic stellate cells. Lab Invest 2002;82:767–774.
  24. Iwakiri Y, Shah V, Rockey DC. Vascular pathobiology in chronic liver disease and cirrhosis – Current status and future directions. J Hepatol 2014;61:912–924.
  25. SenBanerjee S, Lin Z, Atkins GB, Greif DM, Rao RM, Kumar A, et al. KLF2 is a novel transcriptional regulator of endothelial proinflammatory activation. J Exp Med 2004;199:1305–1315.
  26. Marrone G, Russo L, Rosado E, Hide D, Garcia-Cardena G, Garcia-Pagan JC, et al. The transcription factor KLF2 mediates hepatic endothelial protection and paracrine endothelial-stellate cell deactivation induced by statins. J Hepatol 2013;58:98–103.
  27. Sen-Banerjee S, Mir S, Lin Z, Hamik A, Atkins GB, Das H, et al. Kruppel-like factor 2 as a novel mediator of statin effects in endothelial cells. Circulation 2005;112:720–726.
  28. Kapadia SB, Chisari FV. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:2561–2566.
  29. Ye J, Wang C, Sumpter Jr R, Brown MS, Goldstein JL, Gale Jr M. Disruption of hepatitis C virus RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:15865–15870.


 

Реклама:
Любой сепаратор зерна найдеться на selhoztehnika.net/catalog/separator-zerna.