Страница 19 из 28

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 01 окт 2016, 16:37
Nessi
kargyraa
Конкретно, 2k/1b - да, а так их несколько видов и родины у всех разные.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 15:40
kargyraa
Полиморфизмы резистентности

Мутанты резистентности могут быть базовыми (появившимся до ПВТ) и ПВТ-обусловленными.
По последним данным, мутации резистентности к ингибиторам провоцируются у вируса не только неудачной ПВТ на основе ингибиторов, но даже и безингибиторными ПВТ. ВГС - вирус с чрезвычайно высокой скоростью репликации (в среднем, размножается быстрее, чем ВИЧ, в 100 раз), склонный к самопроизвольным мутациям при репликации: любое неудачное лекарственное воздействие на него усиливает его изменчивость, в том числе и со случайным формированием устойчивых к ингибиторам вариантов. По этой причине в рекомендациях EASL2016 введены отдельные режимы лечения для:
  • 1) полностью "наивных" пациентов, никогда ничем не лечившихся от ВГС (Treatment-naïve);
    2) ПППД-"наивных" пациентов, проходивших хоть раз терапию интерферонами (Treatment-experienced);
    3) ПППД-"опытных" пациентов (DAA-experienced).
Обычно базовые мутанты слабые (low-level resistance, <10 раз снижают полезную концентрацию препарата) или средней силы (middle-level resistance, снижают полезную концентрацию препарата в 10-100 раз), но можно, ни разу ничем не лечившись, подцепить и сильного мутанта (high-level resistance, >100 раз снижают полезную концентрацию препарата) в случае, если источник заражения неудачно прошёл ингоПВТ.
Как было указано выше, ВГС мутирует при репликации. На данный момент при лечении используют ингибиторы четырёх этапов репликации ВГС - NS3/4a, NS5a, NS5b (нуклеотидный), NS5b (ненуклеозидный), хотя этапов репликации больше и, в перспективе, возможно появление новых классов ингибиторов. На каждом этапе репликации у ВГС могут возникать свои мутанты, которые снижают эффективность либо только ингибиторов того же класса, этапа репликации (к примеру, мутанты на нуклеотиды влияют на эффективность исключительно софосбувира, не затрагивая ненуклеотидные ингибиторы), либо формируют (незначительную) перекрёстную резистентность на ингибиторы разных классов (NS3-NS5a). Вирусы гепатита С разных генотипов мутируют по-разному: мутанты резистентности, характерные для одного генотипа, могут абсолютно не встречаться на других. Влияние силы мутантов на успех терапии неоднородно и зависит от многих факторов:
  • 1) генотип ВГС;
    2) классификация мутанта (NS3/4a, NS5a и т. д.);
    3) сила резистентности мутанта;
    4) степень фиброза;
    5) тип схемы ПППД-ПВТ (N(t)I+NS5a, N(t)I+NS3, NS5a+NS3 и т. д.);
    6) поколение ингибиторов, входящих в схему ПВТ.
ВГС-ингибиторы постепенно совершенствуются: новые поколения ингибиторов разрабатываются с прицелом на то, чтобы быть нечувствительными к мутантам, "выбивавшим" ингибиторы того же класса предыдущих поколений, и чтобы при этом не провоцировать у вируса новых механизмов резистентности.
Сильно фиброзированная печень более чувствительна к мутантам резистентности и хуже поддаётся лечению. ПППД-"наивные" пациенты с низким фиброзом, идущие по схеме соф+NS5a, без проблем преодолевают базовые слабые и средние NS5a-полиморфизмы.

Сроки формирования ПВТ-обусловленной резистентности и сроки обратного замещения ингомутантов диким штаммом

Сроки зависят от:
  • наличия/отсутствия базовых (доПВТ'шных) мутантов;
  • класса ингибиторов;
  • поколения ингибиторов;
  • общей эффективности схемы ПВТ;
  • приверженности лечению.
Так, на NS5b-нуклеотид софосбувир существует всего пара-тройка мутантов: все эти мутанты слабые (low-level resistance), формируются долго, а после прекращения приёма софосбувира замещаются "диким" штаммом в течение 24-48 недель. Благодаря этой уникальной особенности софосбувир показано включать в схемы перелечивания ПППД-неудач.
NS3-мутанты замещаются "диким" штаммом у 50% пациентов в течение полугода после прекращения превир-содержащей ПВТ. В течение двух лет с момента окончания ПВТ превирные-мутанты удаляются из вируса минимум у 85% лиц. Скорость образования NS3-полиморфизмов и их кол-во зависит от поколения превира. Мутанты резистентности на превиры I поколения многочисленны и могут появиться уже в первые недели терапии. В то же время ПВТ-ассоциированные мутанты резистентности на NS3-инг II поколения грязопревир в ходе КИ схемы соф+грязопревир/елбасвир образовались за 6 недель ПВТ всего у 1 пациента с GT1 из 29! Не уходящие из штамма ВГС NS3-мутанты способны провоцировать небольшую перекрёстную резистентность на NS5a-ингибиторы (NS3-резистентные штаммы быстрее вырабатывают устойчивость и к NS5a-ингибиторам). По этой причине схемы NS5a+NS3 - самые опасные по мутагенности.
NS5b-ненуклеозидные мутанты на дасабувир замещаются "диким" штаммом хуже, чем NS3-мутанты. Спасает только то, что софосбувир не чувствителен к мутантам на дасабувир, а сам дасабувир применяется только в одной схеме ПВТ - Викейре Пак.
NS5a-мутанты, появившись в штамме однажды, пусть даже случайно, крайне редко самостоятельно замещаются "дикими" вирионами, являясь главным и, по сути, единственным источником базовой (дотерапийной) ингорезистентности у ПППД-"наивных" пациентов. Как указывалось выше, существует небольшая NS3-NS5a перекрёстная резистентность. Скорость образования ПВТ-ассоциированных NS5a-полиморфизмов и их кол-во точно так же, как и в случае с NS3-мутантами, зависит от поколения ингибитора. Мутанты резистентности на асвиры I поколения многочисленны и могут появиться уже в первые недели терапии, однако вплоть до 6 недель ПВТ данные мутации - слабого или среднего уровня и не влияют на возможность перелечивания стандартным 12-недельным курсом соф+NS5a(I). В то же время в рамках КИ схемы соф/вел/вокс за первые 6 недель терапии не образовалось ни одного мутанта на NS5a-ингибитор II поколения велпатасвир! За 8 недель терапии NS5a-мутант образовался у незначительного числа пациентов и был ассоциирован с имевшимися у тех базовыми NS3-полиморфизмами, не выведенными после предыдущей неудачи на превир-содержащей ПВТ.

Итого
  • NS5a(II)- и NS3(II)-ингибиторы сохраняют устойчивость к появлению ПВТ-ассоциированных мутантов по крайней мере первые 6 недель ПВТ. По этой причине фармгигантами прикладываются большие усилия к разработке эффективных 4-6 недельных ПВТ на основе ингибиторов NS5a и NS3 второго поколения.
  • ПВТ-ассоциированные NS5a- и NS3-полиморфизмы могут вырабатываться (а могут и не вырабатываться, если лечение успешное) на ингибиторы первого поколения уже в первые недели, однако сильные (high-level resistance) NS5a-мутанты вырабатываются в районе 8-ой недели.
Кому показан анализ на полиморфизмы

В порядке приоритетности:
1) ПППД-опытным;
2) Treatment-experienced c GT1a или GT3 по показаниям из EASL2016;
3) лицам, идущим на ПВТ NS3+NS5a;
4) лицам с F3-F4;
5) "наивным" с GT3;
6) "наивным" с GT1 или GT4, идущим по схеме соф+NS5a(I) или соф+сим;
7) паникёрам во исключение носительства штамма ВГС, подвергавшегося воздействию ингибиторов.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 17:28
Popados
kargyraa писал(а):паникёрам во исключение носительства штамма ВГС, подвергавшегося воздействию ингибиторов
:]74 :D :]02

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 17:50
kargyraa
Popados
Ну а чё? Укололся одним шприцем вместе с друганом, кое-как, с пропуском приёма таблеток, проходящим ингоПВТ. Или заимел вирус в тату-салоне, где машинка должным образом не была обработана после клиента на ингоПВТ. :]09
Пока такие варианты, да ещё в России - экзотика, поскольку широкое распространение ингоПВТ получила меньше года назад, но в будущем... К примеру, сейчас вполне можно заразиться штаммом ВИЧ, изначально устойчивым к основному ассортименту российских СПИД-центров: человек только первый раз пришёл ставиться на учёт, ещё никакой ВААРТ не принимал, а у него уже букет резистентностей.
Вся надежда на ПВТ второго поколения - они и новых мутантов не плодят, и старых худо-бедно мочат.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 17:58
EndRay
kargyraa писал(а):паникёрам во исключение носительства штамма ВГС, подвергавшегося воздействию ингибиторов.
kargyraa писал(а):можно, ни разу ничем не лечившись, подцепить и сильного мутанта (high-level resistance, >100 раз снижают полезную концентрацию препарата) в случае, если источник заражения неудачно прошёл ингоПВТ.
:]15 Интересное дело... Значит, теперь, если заражение достоверно свежее, есть ненулевая вероятность поймать резистентный штамм.
И выкинуть деньги и время на заведомо бесполезную ПВТ. Если пойти по стандартному пути, без паникёрства. Типа, я весь такой наивный и нетронутый мутантами...
Это прискорбно, однако.

-- 02 окт 2016 20:59 --
kargyraa писал(а):Вся надежда на ПВТ второго поколения
Ну, ладно, утешили. Немного.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 18:01
Nessi
EndRay
Вероятность ненулевая, но очень близкая к нулю.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 18:19
EndRay
Nessi писал(а):очень близкая к нулю.
При том, что лечение ингибиторами - дешевле и, соответственно, доступнее, чем интерфероновое - эта вероятность будет расти.
А пуганая коала эвкалипта боится :-)

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 18:41
жорикк
Такая же инфа была про гепатит В.что прививка не защищает мутантный штамп после лечения ламувидином.таких людей не видал.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 19:28
kargyraa
жорикк писал(а):Такая же инфа была про гепатит В.что прививка не защищает мутантный штамп после лечения ламувидином.таких людей не видал.
Если резистентность ВГВ на ламивудин не сказывается даже на тенофовире, то при чём здесь прививка?
Механизм действия прививки и механизм действия ингибиторов различны.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 19:37
жорикк
Один человек лечился и у него мутант.второй привился и думает что у него защита.нл защита у него только от дикого штампа и не от мутанта.зря я тебе это рассказал.мы разбирать по пунктам будем дальше?

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 20:11
kargyraa
жорикк
Есть конкретные описанные в медлитературе случаи, что прививка от ВГВ якобы хуже защищает от штаммов ВГВ, обладающих устойчивостью к отдельным ингибиторам?

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 окт 2016, 20:32
жорикк
Я не сохраняю инфу.читал где то что прививка защищает от дикого штампа.я думаю если ты поищещь.то найдешь.у тебя это хорошо получается.может я конечно зря тебе это рассказал.ну уже ляпнул.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 03 окт 2016, 00:35
kargyraa
Сравнительная таблица влияния основных NS5a-полиморфизмов GT1a и GT1b на ингибиторы
Кратность изменения эффективной подавляющей концентрации EC50 NS5a-ингибиторов при возникновении мутации резистентности
Изображение
Сильные мутанты
Средние мутанты
Слабые мутанты

К сожалению, данная таблица не полная даже по GT1, поскольку включает в себя только одиночные NS5a-мутации, в то время как парные мутанты типа L31V+Y93H/N для GT1a или L31V + Y93H для GT1b, будучи по отдельности не такими сильными, сведённые вместе способны синергировать в сильнейших мутантов с понижением EC50 велпатасвира более чем в 100 раз! Утешает одно - такие двойные мутанты случаются только после неудачной ингоПВТ. Никакая пэгорибовая терапия таких мегамутантов вырастить не в состоянии. Так что для ПППД-"наивных" таблица применима.
Сейчас нет под рукой таблицы по NS5a-мутантам для остальных генотипов. Но ранее попадались неполные таблички, согласно которым одаласвир, ABT-530, MK-8408 там тоже в зелёной зоне.

Согласно некоторым концепциям, NS5a-ингибиторы правильнее всё же делить по поколениям следующим образом:
  • I волна I поколения: даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир;
  • II волна I поколения: елбасвир, велпатасвир, одаласвир;
  • II поколение: пибрентасвир (ABT-530), MK-8408.
При этом, как можно заметить, даже в рамках одной волны ингибиторы могут довольно сильно различаться между собой по профилю резистентности.

Кроме того, надо иметь ввиду, что NS5a-ингибиторы классифицируются не только по поколениям резистентности, но и по максимальной скорости падения вирусной нагрузки. Именно от этого параметра больше зависит минимизация срока ПВТ. К примеру, чемпионом по скорости падения вирусной нагрузки на GT1b является одаласвир.

-- 03 окт 2016, 03:12 --

Поскольку изначальная дозировка ингибитора разрабатывается с многократным запасом, да к тому же любая безинтерфероновая схема ныне состоит минимум из двух ингов, абсолютным противопоказанием для применения ингибитора того или иного класса являются только сильные мутации (снижение эффективной подавляющей концентрации EC50 более чем в 100 раз), - это указано в инструкции к лекарству: там же содержится полный перечень сильных мутантов на данный препарат для каждого генотипа. Единственно надо помнить, что у пациентов с циррозом мутанты среднего уровня преодолеваются труднее, чем у лиц с начальным фиброзом - это закладывается и в разнице между режимами ПВТ для лиц с разной степенью фиброза.
Также мутанты среднего уровня имеют значение для комбинированных, ингопэгорибовых схем, состоящих всего из одного ингибитора. Всё это указывается в инструкции к препаратам.

Одна из трудностей с анализом на мутации резистентности состоит в сложности его интерпретации. Готовых методик, позволивших бы выдать на гора список активных в отношении штамма ингибиторов, нет, а с голыми циферками ингорезистентных аминокислотных замен сами врачи не всегда знают, что делать. Неумению врачей корректно интерпретировать результаты данного анализа был посвящён один из докладов на сентябрьском EASL2016.

-- 03 окт 2016, 05:01 --
EndRay писал(а):Значит, теперь, если заражение достоверно свежее, есть ненулевая вероятность поймать резистентный штамм.
Относительно свежих заражений, идентифицируемых как острый ВГС (первые 6 месяцев с предполагаемой даты заражения), накоплена небольшая статистика, что они успешно пролечиваются стандартным ингодаблом соф+NS5a(I) за 4-6 недель у ВИЧ-отрицательных и за 8 недель у ВИЧ-положительных в 100% случаев независимо от генотипа - про РАВы ОВГС ничего не сказано. Похоже, что давность заражения тоже влияет на успех инготерапии! Отсюда вывод: по возможности не давать инфекции хронизироваться - пролечиваться сразу по обнаружении.
Хотя остаётся открытым вопрос, а как поведёт себя полученный от ПППД-недолеченного субъекта двойной мутант L31V + Y93H на GT1b в острой фазе ВГС у нового носителя.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 03 окт 2016, 10:14
Serenity
Я небольшое отступление от темы сделаю - на прививки. Наткнулась на информацию https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15365133
Гугл так коряво переводит. Кто понимает английский - посмотрите, пожалуйста, какой результат. Информация какая-то пугающая.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 03 окт 2016, 12:04
kargyraa
Serenity
Известная информация, что прививка от ВГВ у крайне небольшого числа привитых провоцирует рассеянный склероз.
Удаление желчного пузыря провоцирует проблемы с поджелудочной, а те, в свою очередь, провоцируют сахарный диабет второго типа.
Тенофовир может приводить к токсической желтухе, почечной недостаточности, декальцинации костей, мышечным спазмам.
Инготерапия у лиц с F4 повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Некоторые врачи вообще считают, что F2 - предельная обратимая стадия фиброза, и пациенты с F2 должны быть первыми в очереди на ПВТ - им она полезнее всего. В EASL2016 даже постепенно начали структурировать ПВТ-режимы не по наличию/отсутствию цирроза, а по F0-F2 vs. F3-F4.

Одно лечим - другое калечим... Выбираем из зол наименьшее.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 04 окт 2016, 15:42
kargyraa
В открытую печать начинают попадать данные КИ, согласно которым становится более понятной природа феномена "ПППД-опытный", хотя, казалось бы, какая разница, опытный ты или наивный, если первичную роль в оценке потенциальной эффективности терапии играют базовые мутации резистентности.
Оказывается, таки существует перекрёстная резистентность на ВГС-инги всех классов! Ранее этот факт замалчивался из коммерческих соображений продвижения инготерапии I поколения, но теперь начинает выпячиваться для продвижения инготерапии II поколения, которая к перекрёстной резистентности менее чувствительна! :-)
Вот как это показано в презентации аж за 2014 г. NS3-ингибитора II поколения глекапревира (ABT-493):
Изображение
В режиме in vitro перекрёстная резистентность между глекапревиром и основными мутантами на ингибиторы прочих классов оказалась незначительной и вызвала всего лишь двукратное падение эффективной подавляющей концентрации EC50 глекапревира! Всё бы ничего, но это означает, что перекрёстная резистентность между ингами I поколения гораздо сильнее и, главное, перекрёстная резистентность в принципе существует!

-- 04 окт 2016, 16:46 --

Любая неудачная попытка противовирусной терапии независимо от класса используемых препаратов закаляет ВГС!

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 21 окт 2016, 15:31
kargyraa
Вот очередная иллюстрация наличия перекрёстной резистентности между ВГС-ингибиторами разных классов.
КИ POLARIS-4: перелечивание ПППД-опытных, никогда не принимавших асвиры
Изображение
  • соф/вел/вокс 97%
    соф/вел 90%
    соф/вел у ПППД-"наивных" 98% (данные КИ POLARIS-2)
Если не существует перекрёстной резистентности, то почему эффективность соф/вела так резко упала?
Как видим, перекрёстная резистентность не просто существует, но и оказывает клинически значимое влияние на эффективность даже тех схем, что содержат ингибиторы нового поколения.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 21 окт 2016, 18:41
Nessi
kargyraa писал(а):Как видим, перекрёстная резистентность не просто существует, но и оказывает клинически значимое влияние на эффективность даже тех схем, что содержат ингибиторы нового поколения.
Ты забыл указать процентное соотношение в POLARIS-4:
на обе группы только 25% имели опыт лечения ингибитором NS5B и ингибитором протеазы NS3 / 4A.
То, что именно они завалили до 90% одну из групп - это только предположение, нужно смотреть подробные протоколы по рецидивистам, чтобы делать такие выводы.

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 ноя 2016, 02:27
Markilena
Очень нужен совет по лечению с учётом мутаций, пишу, т.к. вижу, что тут собрались люди, которые в этом понимают, простите, модераторы! За плечами две неудачные интерфироновые терапии, есть диабет и возраст. Анализы на мутации и таковые тоже нашли. Ваши советы по лечению? Да, фиброз не понятно какой - от Ф4 по фибротесту до Ф1 по фиброскану. Вот мутации
Изображение

Изображение

Re: Возвраты на ингибиторной терапии

Добавлено: 02 ноя 2016, 05:57
kargyraa
Markilena писал(а):За плечами две неудачные инговые терапии
В Вашей подписи две неудачные интерфероновые терапии!
Представленные Вами две мутации клинического значения не имеют: можно лечиться стандартным курсом соф+дак 12 недель.

-- 02 ноя 2016, 07:29 --
Обновлённая сравнительная таблица влияния основных одиночных NS5a-полиморфизмов GT1a и GT1b на ингибиторы

Кратность изменения полумаксимальной эффективной подавляющей концентрации IC50 NS5a-ингибиторов при возникновении мутации резистентности
Изображение
-- 02 ноя 2016, 07:48 --

EASL2016 постановила обращать внимание исключительно на клинически значимые NS5a-мутации резистентности и только в том случае, если доля мутантов в популяции штамма вируса превышает 15%. В противном случае - лечиться, как если бы мутантов вообще не было.
Only the NS5A region, the target of NS5A inhibitors, should be analysed. The test should be based on population sequencing (reporting RASs as “present” or “absent”) or deep sequencing with a cut-off of 15% (only RASs that are present in more than 15% of the sequences generated are clinically significant and should be considered).