Все NS5a-мутации резистентности, требующие для своего подавления EC50 >1 нмоль/л, считаются сильными, клинически значимыми.
Из этой таблицы следуют два вывода.
1)
Даклатасвир имеет приемлемый профиль резистентности в отношении генотипа 1b, но его пангенотипичность неидеальна. Почти все одиночные NS5a-мутанты генотипа 1b на дак относятся к слабым или средним по силе. На генотипе 1b схему соф+дак вырубают, в основном, составные мутанты, которые чаще всего провоцируются предыдущими неудачами на доисторических ингосодержащих ПВТ (дак+асун, боц+пэги+рбв и т. п., поскольку существует перекрёстная резистентность NS3-NS5a).
В отношении
генотипа 1а у дака всё несколько хуже, но спасает то, что хотя у данного генотипа сильных мутантов на дак много, но они мало распространены и чаще проявляются у лиц, ранее неудачно проходивших какую-либо ПВТ, пусть даже интерфероновую классику.
С
генотипом 3 у дака предсказуемо туго: активность дака против его "дикого" штамма - на уровне активности против средне-сильных мутантов GT1b. Основная нагрузка по забиванию "трёшки" лежит на софе, а любой мало-мальский мутант грозит "запороть" схему, причём для этого даже не нужен "легендарный" Y93H. Отсюда так много возвратов у "троечников" после соф+дака.
Отдельного внимания заслуживает
генотип 2. Как видим, профиль резистентности у дака по 2-ому генотипу тоже оставляет желать, однако это почти не сказывается на эффективности ПВТ соф+даком, поскольку у софосбувира самая высокая активность в режиме монотерапии - именно против генотипа 2:
На иллюстрации показано сравнение софа с инновационным NS5B-нюком MIV-802, который имеет отдалённые перспективы заменить собой софосбувир.
Дак имеет больше вспомогательное значение против "двойки" да позволяет нейтрализовать встречающийся в 40% случаев детектирования 2-ого генотипа на территории России
рекомбинант 2k/1b, который выглядит вот так:
Как видно из иллюстрации, геном рекомбинанта 2k/1b кодирован структурными протеинами от "двойки", и неструктурными, NS-протеинами от 1b, в том числе и NS5a, по которому и бьёт даклатасвир! Именно репликацию NS-протеинов и подавляет современная инготерапия! Судя по геному рекомбинанта, для нынешних NS-ингибиторов рекомбинант 2k/1b идентичен моногенотипу 1b, так что, в теории, рекомбинант 2k/1b должен хорошо поддаваться даже не предназначенной для моногенотипа 2 схеме соф/лед. Кроме того, КИ показали, что у ПППД-наивных "двушка" успешно пролечивается сочетанием 1b'шной Викейры с софом и рбв, но без дасабувира,
за 8 недель.
Схема соф+дак регистрировалась в качестве подходящей для
генотипов 4-6 на основании голых данных in vitro просто для того, чтобы обеспечить страны "третьего мира", где и проживают основные носители данных генотипов, хоть какими-то дженериками ВГС-ПВТ. Генотипы 4-6 халтурно секвенировались на мутации резистентности, но даже по имеющимся отрывочным данным понятно, что у этих генотипов есть сильные мутанты против дака, но, по информации клиницистов стран "третьего мира", выступающих на международных гепконференциях, результаты соф+дака в "полевых условиях" всё равно неплохие.
2)
Инновационность одаласвира резко ограничивается генотипом 1b, поэтому Achillion/Johnson&Johnson все эти годы и таскает по конференциям презентации, демонстрирующие мегаэффективность сего ингибитора исключительно на генотипе 1b, систематически "забывая" провести КИ по другим подтипам вируса, но вечно обещая, что всё непременно будет... когда-нибудь.
Верю, нам когда-нибудь покажут КИ трипла AL-335/одаласвир/симепревир по всем генотипам, но сильно подозреваю, что пародия на софосбувир AL-335 со слоновьей дозировкой 800 мг и дикой чувствительностью к мутации резистентности S282T годится лишь как фармакокинетический усилитель одаласвира на ПВТ генотипа 1b, а попытка найти в 2018 г. новое применение цитотоксичному симепревиру при том, что схема соф+сим уже удалена из EASL2016, обречена на провал.
Также непонятно, что у одаласвира с "троечным" мутантом Y93H - даже конкурирующие с Achillion/Johnson&Johnson фармкомпании не знают полных параметров распиаренного ингибитора. Но, глядя на то, что активность одаласвира против "дикого" штамма "тройки" аналогична далеко не блестящей даковской, и видя профиль клинической противовирусной активности симепревира, понимаешь, что если у одаласвира таки есть проблемы с троечным Y93H, то с "трёшкой" у этой схемы - мрак полный:
Merck'овский трипл Уприфосбувир(MK-3682/IDX21437)/Рузасвир(MK-8408)/Грязопревир(MK-5172) недалеко ушёл от AL-335/одаласвир/симепревира: одаласвирных чудес с генотипом 1b не демонстрирует, "с "тройкой" ведёт себя посредственно, но вряд ли хуже янссеновского конкурента. Мерковский грязопревир на порядок сильнее янссеновского сима, не имеет
такого провала на "тройке" и такой цитотоксичности, а, в отличие от янссеновского одаласвира, мерковский рузасвир всё-таки более равномерно "пангенотипичный", гораздо активнее ведёт себя против генотипа 1а и имеет по данному генотипу идеальный профиль резистентности, хотя и он пасует перед "троечным" мутантом Y93H. Впрочем, зато у Мерка "эпичный" провал с "двойкой", и виновата в этом мерковская пародия на соф: уприфосбувир in vitro на порядок слабее софосбувира, причём если для софа самый простой генотип - 2-ой, то для упри именно "двойка" - самый тугой генотип!
PSI/GS-7977 - софосбувир; MK-3682/IDX21437 - уприфосбувир
То, что с "двойкой" мерковский трипл не "дружит", наглядно подтвердили исследования in vivo во II фазе КИ трипла:
Даже не самая проверенная в отношении "двойки" схема соф+паритапревир/ритонавир/омбитасвир+рбв и то выглядит сильнее, чем мерковский "пангенотипичный" трипл.
![:]85](./images/smilies/85.gif "ou")
Схемы AL-335/Одаласвир/Симепревир и Уприфосбувир(MK-3682/IDX21437)/Рузасвир(MK-8408)/Грязопревир(MK-5172) если и доберутся до регистрации FDA, будут иметь ограниченное хождение. Возможно, при широком распространении анализа на вирусных мутантов резистентности выяснится, что против отдельно взятых базовых мутантов данные схемы могут оказаться предпочтительнее соф+глек/пиба и соф/вел/вокса, но в общем и целом янссеновский и мерковский триплы безнадёжно проигрывают схемам от ЭббВи и Гилеада. Также ждём данных по нефро- и кардиотоксичности обоих "недософов": вдруг у них хотя бы профиль безопасности лучше. Но уже сейчас понятно, что обе схемы - нишевое решение.
Впрочем, Merck уже начала оправдываться, что если её тройничок зарядить на 16 недель и добавить к нему вездесущий рибавиринчик, то всё совсем не так ужасно.
Ждём подробностей на ноябрьском гепконгрессе в Бостоне!
Nata1523Nata1523 писал(а):Такая табличка только по генотипу 1 а/б составлена медиками? что то о мутациях я чаще слышу при ген. 3 а\б.
Вот это гляньте:
Также можно глянуть старенькие таблицы резистентности непосредственно на данном ресурсе:
http://www.hcv.ru/articles/stat/rezistentnost.html
Они хотя и подробны, но не по всем генотипам, в них нет новых ингибиторов и они не очень наглядны.
Всё, что Вам с практической точки зрения имеет смысл знать по "троечным" NS5a-мутантам:
- только пибрентасвир (ABT-530) гарантированно подавляет все основные штаммы "тройки";
- вел в отношении "тройки" на порядок слабее пибрентасвира, часто пасует перед Y93H;
- дак в отношении "тройки" на порядок слабее вела, пасует перед Y93H, часто пасует перед L31F, A30K, M28T;
- подробные параметры одаласвира скрыты производителем, но его активность против "дикого" штамма "тройки" аналогична неидеальной даковской;
- руза часто пасует как минимум перед Y93H (подробные параметры ингибитора скрыты производителем);
- проблемный "троечный" Y93H фармкомпании стараются обойти с помощью пангенотипичных триплов, где по "трёшке" бьют не только слабые против Y93H асвиры, но и (практически) не чувствительные к данной резистентности бувиры и превиры: так, трипл соф/вел/вокс показывает отличные результаты против "трёшки" несмотря на относительно слабый вел.
Реальным критерием силы схемы ПВТ являются не параметры отдельных ингибиторов in vitro (они только позволяют прикинуть потенциальную эффективность схемы, предсказав её слабые места), а достижение эффективности свыше 99% за как можно более короткий курс.
-- 03 ноя 2016, 17:28 --
Можно было бы посоветовать Johnson&Johnson не выёживаться с пангенотипичными триплом, а скромненько зарегистрировать 1b-ориентированный скорострельный дабл соф+одаласвир, которым дразнят общественность уже не первый год.
У Мерк же вполне может получиться отличный пятигенотипичный трипл, если там откажутся от инвалидного уприфосбувира и пойдут на поклон к Гилеаду за тем же софом.
-- 03 ноя 2016, 20:24 --
Кстати, мне первому пришла в голову мысль, что разработчики
грязопревира,
совапревира,
ведропревира,
елбасвира,
рузасвира и
уприфосбувира- наши люди?
![:]09](./images/smilies/09.gif "Я, что?..")
елбасы (казах.) - вождь;
Руза - подмосковный город.
![:]02](./images/smilies/02.gif "браво!"){kind=small}
![:]74](./images/smilies/thumb.gif "во!"){kind=small}
