Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Общение на тему Гепатита С, и других гепатитов.
Спроси совет у гепатитчиков со стажем.
Поделись своим опытом.

Модераторы: VeraVEK, bobcat2, Vitek, Модераторы

EndRay
Модератор
Модератор
Сообщения: 26978
Зарегистрирован: 25 июн 2010, 15:38
Возраст: 58

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2561934Сообщение EndRay

Hcvpatient писал(а): 08 дек 2018, 15:00Блокирует репликацию.
Ага.
Значит, картинка такая: ингибитор, поступает в кровь и блокирует репликацию всех вирионов, которые живут в этой крови. Вирионы живут себе, поживают, пока не умирают своей естественной смертью (в пределах суток, насколько я читал) и больше в игру не вступают. Кроме тех, которые имеют мутацию, на которую ингибитор не действует. Они продолжают свою обыденную жизнь. А одним из свойств их жизни является мутабельность. Ею они занимаются чаще, чем репликацией.
Эта картинка вполне согласуется с реальностью: ВН после первых же дней ПВТ резко падает. Обычно. Т.е., слабые вирионы умирают, не давая потомства, а сильные - продолжают размножаться. Случай БВО говорит о том, что у данного пациента в крови были только слабые вирионы.
И, вот, далее интересно: реплика вириона такая же, как и прототип? Ну, то есть: вирион-мутант порождает такого же мутанта или, в процессе строительства, также происходят мутации и новый вирион может быть мутантом, а может и не быть?
И ещё: какое число возможных мутаций вириона вообще существует? Какова вероятность того, что энное количество вирионов за период своей жизни перестроятся так, что их репликационную способность не сможет блокировать ингибитор?
:-) Это я, поскольку плохо ничего не понимаю в вирусологии, пытаюсь перевести задачу в область математики.
Vitek
Модератор
Модератор
Сообщения: 10735
Зарегистрирован: 13 дек 2008, 21:45
Откуда: Minsk, Belarus
Gender:
Возраст: 51

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2561957Сообщение Vitek

EndRay,
Репликация вируса происходит в клетках печени (гепатоцитах). Получается такая картина: вирусу для размножения обязательно нужна "квартира и родители на даче" в виде гепатоцита. Попав туда, вирус "дает потомство", которое выбрасывается в кровь и тоже ищет "свободную хату". Иммунная система убивает зараженный гепатоцит вместе с засевшим там вирусом (и мы имеем повышенный АЛТ), но а) потомство многочисленно, б) иммунная система в 75% случаев не может убить сам вирус, поскольку он постоянно и хаотично видоизменяется.
Исследования показывают, что наиболее резкое падение ВН (с миллионов до тысячи) происходит в первые 48 часов терапии, а потом это падение замедляется (типа, как скрестить левую часть U-параболы и правый "хвост" экспоненты). Почему это маленькое количество вируса смогло появиться на свет, тогда как все остальные их двоюродные и троюродные братья не смогли быть даже зачаты, доподлинно не известно. Возможно, что часть вирусов попадает в те клетки печени, куда лекарству попасть сложнее (например, из-за фиброзирования тканей), и соответственно, репликация, пусть и в десятки тысяч раз меньшая, некоторое время еще продолжается. И мы видем "обнаружено немного вируса" во время терапии и даже после завершения, но все равно получаем УВО. Есть версия, что это либо уже неспособные к репликации вирионы, либо что иммуная система восстанавливает свою способность уничтожать вирус в виду его ослабленности или малого количества.
Из-за постоянного видоизменения могут образовываться формы вируса, в той или иной степени устойчивые к тому иному препарату, и если им удается выжить, то происходит возврат. Причем, как правило, в таких случаях во время терапии вирус в крови не обнаруживается даже самыми высокочувствительными анализами, и где прячутся и как выживают эти самые устойчивые формы, непонятно.
Все - сугубо имхо.

Отправлено спустя 21 минуту 6 секунд:
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 16:50И ещё: какое число возможных мутаций вириона вообще существует? Какова вероятность того, что энное количество вирионов за период своей жизни перестроятся так, что их репликационную способность не сможет блокировать ингибитор?
Это я, поскольку плохо ничего не понимаю в вирусологии, пытаюсь перевести задачу в область математики.
Если говорить о репликации без лечения, то устойчивые формы появляются хаотично, и занять все "вирусное пространство " не могут. В том числе, и по причине конкуренции со стороны собратьев.

Неудачное лечение в некотором роде способствует созданию лучших условий для резистентных форм, уничтожая всех других их конкурентов, но после окончания лечения вирус начинает опять реплицироваться хаотично, хотя устойчивые формы, получив преимущество на старте "новой жизни", могут иметь и больший вес в течение какого-то ограниченного времени или все время. Если это отбросить и перелечивалиться одним и тем же препаратом, то это выглядело бы примерно так.
Вероятность УВО при первом лечении примем за 97%. Положим, что все возвраты происходят из-за резистентных форм. Вероятность УВО при перелечивании составляет 65%. При третьем и т.д. (теоретически) 50% и т.д.
И математику не составит труда высчитать на каком шаге вероятность вылечиться составит 0% :-)

Но в реальной жизни перелечиваются другими препаратами, поэтому правило, к счастью, не работает.
̶H̶C̶V̶ ̶1̶b̶, обнаружен в 2008, F1-F2
ПВТ1: 2009, Пегасис+Копегус, 48 нед., возврат через полгода
ПВТ2: 06.02-30.04.2018, Софослед, УВО12/24
viewtopic.php?f=25&t=33001
EndRay
Модератор
Модератор
Сообщения: 26978
Зарегистрирован: 25 июн 2010, 15:38
Возраст: 58

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2561969Сообщение EndRay

Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Репликация вируса происходит в клетках печени (гепатоцитах).
Каково количество гепатоцитов (порядок)?
только ли в гепатоцитах может происходить репликация?
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07иммунная система в 75% случаев не может убить сам вирус, поскольку он постоянно и хаотично видоизменяется.
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07иммуная система восстанавливает свою способность уничтожать вирус в виду его ослабленности или малого количества.
Тут какбэ противоречие и непонятки: какую-такую способность уничтожать вирус восстанавливает иммунная система, если у неё таковой способности не было, ввиду быстрой изменчивости вируса? Что подразумевается под "ослабленностью" вируса? Если его неспособность к репликации, то он умрёт сам, без "помощи" иммунной системы. Малочисленность? Сколько? И почему малочисленность вируса при изначальном заражении (а его может быть много, только при гемотрансфузии) не часто сопровождается самоизлечением? Вируса - фигня, по количеству в мл., а иммунка не справляется.
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Почему это маленькое количество вируса смогло появиться на свет, тогда как все остальные их двоюродные и троюродные братья не смогли быть даже зачаты, доподлинно не известно.
Вариант: эти вирионы уже были устойчивы к ингибитору, применяемому на ПВТ. Мутации хаотичны и всегда есть вероятность, что, даже без внешних воздействий, в популяции появятся вирионы, устойчивые к ингибиторам, которых они ещё в глаза не видали.
Или стали к нему устойчивы, смутировав, до момента своей естественной смерти.
Годится?
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Возможно, что часть вирусов попадает в те клетки печени, куда лекарству попасть сложнее (например, из-за фиброзирования тканей), и соответственно, репликация, пусть и в десятки тысяч раз меньшая, некоторое время еще продолжается.
Вопрос: есть ли величина концентрации ингибитора, меньше которой, его действие на вирус исчезает?
Ещё вопрос: если лекарство, вместе с кровью, не смогло куда-то пробраться, то как оттуда, впоследствии, смогут выбраться выжившие вирионы гепСа? Прогрызут тоннель? :-)
Фиброзная ткань не способна обратно превратиться в паренхиму печени.
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Причем, как правило, в таких случаях во время терапии вирус в крови не обнаруживается даже самыми высокочувствительными анализами
:-) Откуда вы знаете, что в организме остался вирус, если отсутствуют аналитические доказательства? Вы как-то умеете отличать возврат от повторного заражения?
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Есть версия, что это либо уже неспособные к репликации вирионы
Возможно.
Но: каков срок жизни вириона?
Если таки сутки, то ПЦР, повторённая через неделю, должна дать чёткий "минус".
Если эта ПЦР плюсует, то, стало быть, процесс репликации идёт. А реплицируется вирус весьма и весьма быстро. И в геометрической (если я не забыл математику :-) ) прогрессии. Т.е., если приём ингибиторов прекращён, то никакого УВО - при таком варианте - и быть не может.
А, вот, если ПЦР "ловит" трупики... :]09
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07Вероятность УВО при первом лечении примем за 97%. Положим, что все возвраты происходят из-за резистентных форм. Вероятность УВО при перелечивании составляет 65%.
:-) Можно медленно и печально: как из 97 получается 65?

Отправлено спустя 12 минут 57 секунд:
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 19:07И математику не составит труда высчитать на каком шаге вероятность вылечиться составит 0% :-)
Не всё так просто.
Мутации происходят быстрее репликации.
Ситуация: вирус попал под ингибитор и утратил способность к репликации. Но не к мутации, так? И, вот, он смутировал, и так удачно, что ингибитор потерял над ним власть. Вернётся ли к вириону способность реплицироваться? Полагаю, да. Но это ещё не всё :-) Он готов к репликации, но её время ещё не подошло. И тут вирион опять мутирует, на этот раз неудачно. Далее всё зависит от того, сколько ему ещё осталось жить. Если немного, то ему - крышка. Если много - то есть вероятность, что он успеет удачно смутировать и размножиться.
Вот такие вот загогулины :-)
Vitek
Модератор
Модератор
Сообщения: 10735
Зарегистрирован: 13 дек 2008, 21:45
Откуда: Minsk, Belarus
Gender:
Возраст: 51

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2561976Сообщение Vitek

EndRay, блин, ну ты задачки задаешь в субботний вечер)))

Отправлено спустя 20 минут 13 секунд:
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08Каково количество гепатоцитов (порядок)?
только ли в гепатоцитах может происходить репликация?
Много.
Пишут, что да.
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08Тут какбэ противоречие и непонятки: какую-такую способность уничтожать вирус восстанавливает иммунная система, если у неё таковой способности не было, ввиду быстрой изменчивости вируса? Что подразумевается под "ослабленностью" вируса? Если его неспособность к репликации, то он умрёт сам, без "помощи" иммунной системы. Малочисленность? Сколько? И почему малочисленность вируса при изначальном заражении (а его может быть много, только при гемотрансфузии) не часто сопровождается самоизлечением? Вируса - фигня, по количеству в мл., а иммунка не справляется.
ХЗ, так пишут. Можно по-дилетантски предположить, что при заражении вирус "бодр и свеж", а после теры он "задрючен".
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08Годится?
Так и пишут, когда объясняют механику возврата.
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08Вопрос: есть ли величина концентрации ингибитора, меньше которой, его действие на вирус исчезает?
На среднюю "человеческую популяцию" - 400 мг соф и 90 мг леда (например), опять же в среднем.
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08Откуда вы знаете, что в организме остался вирус, если отсутствуют аналитические доказательства? Вы как-то умеете отличать возврат от повторного заражения?

Есть такой анализ, фенотипический, если не путаю.
EndRay писал(а): 08 дек 2018, 20:08жно медленно и печально: как из 97 получается 65?
Значение чисто для примера.
̶H̶C̶V̶ ̶1̶b̶, обнаружен в 2008, F1-F2
ПВТ1: 2009, Пегасис+Копегус, 48 нед., возврат через полгода
ПВТ2: 06.02-30.04.2018, Софослед, УВО12/24
viewtopic.php?f=25&t=33001
Hcvpatient
,
,
Сообщения: 563
Зарегистрирован: 25 окт 2016, 23:19
Возраст: 44

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562006Сообщение Hcvpatient

Малочисленность? Сколько?
Натыкался на том же форуме в процитированной ветке, там очень-очень маленькое число.
Несколько вирусных частиц, совсем мало.
А если их было больше и вылечился, что часто бывает, то значит, нежизнеспособные были.
Три месяца иммунитет борется с вирусом после первичного заражения.
Но для интерферонов в течение года после окончания лечения возвраты случаются, против 3 месяцев после лечения препаратами прямого действия.

Учусь по специальности, не связанной с медициной.
Vitek
Модератор
Модератор
Сообщения: 10735
Зарегистрирован: 13 дек 2008, 21:45
Откуда: Minsk, Belarus
Gender:
Возраст: 51

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562009Сообщение Vitek

Hcvpatient писал(а): 08 дек 2018, 21:31Учусь по специальности, не связанной с медициной.
Тогда отчего такая тяга по изучению медицинских и околомедицинских публикаций?
̶H̶C̶V̶ ̶1̶b̶, обнаружен в 2008, F1-F2
ПВТ1: 2009, Пегасис+Копегус, 48 нед., возврат через полгода
ПВТ2: 06.02-30.04.2018, Софослед, УВО12/24
viewtopic.php?f=25&t=33001
Hcvpatient
,
,
Сообщения: 563
Зарегистрирован: 25 окт 2016, 23:19
Возраст: 44

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562010Сообщение Hcvpatient

Два года их читал перед лечением, интерес остался.
Это переходит в область флуда, хотя общее понимание полезно.
Аватара пользователя
ЕленаР
-
-
Сообщения: 10048
Зарегистрирован: 14 окт 2016, 12:24
Генотип: Был 3
Откуда: Москва
Gender:
Возраст: 46

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562034Сообщение ЕленаР

Vitek писал(а): 08 дек 2018, 21:36отчего
Vitek, привет, а у тебя отчего? :-)
3а/в , Соф+Дак Египет, старт 14.12.16
F0-1, 2,5*10^4 МЕ/мл, АЛТ 73, АСТ35
2 нед (-) 15 ме
4 нед (-) 10 ме
8 нед (-) 10 ме
07.03.17 - финиш
УВО
EndRay
Модератор
Модератор
Сообщения: 26978
Зарегистрирован: 25 июн 2010, 15:38
Возраст: 58

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562036Сообщение EndRay

Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46Много.
Почему тогда ВН у всех не достигает величин, сравнимых с количеством гепатоцитов (плюс, ещё и другие места, где, как говорят, может реплицировать вирион)? Зависит от эффективности работы иммунной системы конкретного пациента? Мощная иммунка давит бОльшую часть вирионов, а хилая - справляется лишь с какой-то мелочью?
При этом мощная иммунка может также мощно глушить заражённые гепатоциты, что приводит к быстрому фиброзу? А при иммунке слабой, вирус просто вольготно живёт и размножается, но не приносит вреда печени (ну, кроме того, что жрёт хозяйские аминокислоты и прочие витаминчики)?
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46Можно по-дилетантски предположить, что при заражении вирус "бодр и свеж", а после теры он "задрючен"
:-) "Задрючен" - это круто.
Но: время жизни вириона сравнимо со временем полного выхода ингибитора из организма. Стало быть, после окончания ПВТ, те вирусы, которые живут в организме - этого ингибитора, сами лично, даже и не нюхали. Нюхали - в лучшем случае - их непосредственные родители. А тот факт, что их родители смогли их родить, говорит о том, что чихать они хотели на ингибитор, ибо мутанты. И дети их, скорее всего, тоже мутанты. Так что, не бросается в глаза, что для иммунки эти вирионы - "задрюченные". Скорее, наоборот.
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46На среднюю "человеческую популяцию" - 400 мг соф и 90 мг леда (например), опять же в среднем.
Если вирион заберётся в такое место, кровоснабжение которого, по какой-то причине, слабое - соответственно туда пойдёт недостаточное поступление ингибитора - даст ли это вириону шанс на выживание?
Тут, правда, такой нюанс, что, если кровоснабжение слабое, то в этой части организма начинаются процессы некроза тканей. И схоронившиеся там вирионы могут элементарно сдохнуть с голоду.
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46фенотипический
То есть, есть анализ, который может отличить вирион 1а Васи Иванова, 1978 года рождения, юриста, от вириона 1а Маши Петровой, 1952 года рождения, русской?
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46Значение чисто для примера.
:-) Ясно.
А то я, типа, расстроился, что, в натуре, конкретно не могу понять математику приведённого расчёта.
Аватара пользователя
ЕленаР
-
-
Сообщения: 10048
Зарегистрирован: 14 окт 2016, 12:24
Генотип: Был 3
Откуда: Москва
Gender:
Возраст: 46

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562049Сообщение ЕленаР

EndRay писал(а): 09 дек 2018, 08:49есть анализ
Вроде есть))

Отправлено спустя 51 секунду:
Глубокого секвестирования или что то вроде этого)))
3а/в , Соф+Дак Египет, старт 14.12.16
F0-1, 2,5*10^4 МЕ/мл, АЛТ 73, АСТ35
2 нед (-) 15 ме
4 нед (-) 10 ме
8 нед (-) 10 ме
07.03.17 - финиш
УВО
Аватара пользователя
Strelka
..
..
Сообщения: 2980
Зарегистрирован: 17 сен 2014, 19:31
Генотип: 1b
Откуда: Санкт-Петербург
Возраст: 62

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562054Сообщение Strelka

Vitek писал(а): 08 дек 2018, 20:46Можно по-дилетантски предположить, что при заражении вирус "бодр и свеж", а после теры он "задрючен".
Можно также предположить, что при начальном заражении иммунная система не сразу может распознать вирус гепатита С. За это время вирус успевает размножиться до высоких значений.
Антитела появляются не сразу, а через довольно большой промежуток времени:
Антитела класса М начинают вырабатываться через 4 - 6 недель после инфицирования, их концентрация быстро достигает максимума. По прошествии 5 - 6 месяцев уровень IgM падает и повышается вновь во время следующей реактивации инфекции. Антитела класса G появляются с 11 - 12 недели после инфицирования, достигают пика концентрации к 5 - 6 месяцу и сохраняются в крови на более-менее постоянном уровне в течение всего периода болезни и реконвалесценции. Таким образом, суммарный уровень антител (total) определяется с 4 - 5 недели после инфицирования и далее.
https://www.invitro.ru/analizes/for-doc ... /558/3016/
Дневник 1в, F0-1.
Соф(Ег.)+Дак(Кит.т.)+ Сим(Olysio) с 12 н.
С 11.04.2015 - 21.08.2015 УВО
EndRay
Модератор
Модератор
Сообщения: 26978
Зарегистрирован: 25 июн 2010, 15:38
Возраст: 58

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562061Сообщение EndRay

ЕленаР писал(а): 09 дек 2018, 11:39Глубокого секвестирования или что то вроде этого)))
Типа такого?:
Сверхбыстрое глубокое секвенирование сочетает в себе глубокое секвенирование – развивающаяся технология, которая восстанавливает всю последовательность ДНК из небольшого фрагмента ДНК.
:-) Ну, это впечатляет, да. НО: вирус гепСа - постоянно мутирует. Сегодня он один, завтра (да чего там завтра - через несколько часов) - другой. Вы же не думаете, что у каждого из нас свои, полностью индивидуальные, вирионы, типа, как отпечатки пальцев?
Strelka писал(а): 09 дек 2018, 12:02За это время вирус успевает размножиться до высоких значений.
А какое количество лимфоцитов-киллеров, у иммунной системы, в среднем? Там же, вроде как, миллиарды этих шуршиков по организму бегают? А вирусная нагрузка в десятки миллионов копий - штука нечастая.
Хотя, да, согласен: чем больше вирионов всего, тем больше вероятное число мутантов, которые успешно ускользают от иммунки, тем больше нагрузка на киллеров и т.д.
Однако: при интерфероной терапии, тот же БВО не является 100% гарантом УВО. И - как и при ПВТ ППД - остаётся вопрос о роли иммунной системы: так ли уж она велика? Поскольку без рибавирина - который, как предполагается, работает, как ингибитор репликации - шансов у чисто интерферона - который, как предполагается, стимулирует иммунку, - практически, нет.
Аватара пользователя
Strelka
..
..
Сообщения: 2980
Зарегистрирован: 17 сен 2014, 19:31
Генотип: 1b
Откуда: Санкт-Петербург
Возраст: 62

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562091Сообщение Strelka

EndRay писал(а): 09 дек 2018, 12:34А какое количество лимфоцитов-киллеров, у иммунной системы, в среднем? Там же, вроде как, миллиарды этих шуршиков по организму бегают?
Бегают. :-) Пишут, что количество NK-клеток составляет примерно 5-10% от общего количества лимфоцитов, т.е. от референсных значений (1 - 4,8 *10^9/л).
EndRay писал(а): 09 дек 2018, 12:34остаётся вопрос о роли иммунной системы: так ли уж она велика?
Наибольшую роль в иммунном ответе при гепатите С играют CD4-клетки (из группы Т-хелперов) и CD8-клетки (из Т-киллеров). Установлено, что в случаях самоизлечения и гепатита С с низкой активностью отмечалось высокое содержание именно этих клеток. Причины неэффективности работы Т-киллеров до конца не ясны. Вероятно, это следствие индивидуальных особенностей человека и вируса. Например, когда конкретный набор человеческих лейкоцитарных антигенов не может показать пораженные клетки Т-киллерам.

Кроме того, безусловно, особую роль в недостаточности Т-клеточного ответа, как и при ответе гуморальном играет и высокая скорость изменчивости вируса.

Таким образом, в результате постоянных мутаций вируса при его самовоспроизведении, ни один из вариантов иммунного ответа не обеспечивает надежного отпора инфекции. Это приводит к длительному, а скорее всего и пожизненному носительству вируса гепатита С.
В случае самоизлечения, думаю, роль иммунной системы велика, это всем понятно. В процессе лечения, скорее всего, иммунная система тоже играет определенную роль, но только тогда, когда количество вируса ничтожно мало и оставшиеся вирусы не успели мутировать.
Хотя при лечении ПППД вряд ли иммунная система играет важную роль. Если вирус не успевает мутировать, то да, играет. Но препараты и без иммунитета хорошо справляются с обычными вирусами, а вот с мутантами не всегда. ИМХО. :-)
Дневник 1в, F0-1.
Соф(Ег.)+Дак(Кит.т.)+ Сим(Olysio) с 12 н.
С 11.04.2015 - 21.08.2015 УВО
Vitek
Модератор
Модератор
Сообщения: 10735
Зарегистрирован: 13 дек 2008, 21:45
Откуда: Minsk, Belarus
Gender:
Возраст: 51

Re: Нужна помощь в разборе лечения,срочно

Сообщение: # 2562148Сообщение Vitek

ЕленаР писал(а): 09 дек 2018, 08:32
Vitek писал(а): 08 дек 2018, 21:36отчего
Vitek, привет, а у тебя отчего? :-)
Делать нехрен :-)
̶H̶C̶V̶ ̶1̶b̶, обнаружен в 2008, F1-F2
ПВТ1: 2009, Пегасис+Копегус, 48 нед., возврат через полгода
ПВТ2: 06.02-30.04.2018, Софослед, УВО12/24
viewtopic.php?f=25&t=33001
Ответить

Вернуться в «Советы бывалых...»