Остановка "Гепатит С"
( Информация о гепатите С, диагностика гепатита С, лечение гепатита С, жизнь с гепатитом С...)

Диагностика фиброза печени



Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова

Modern potentials of elastometry, fibro-and acti-test in diagnostics of liver fibrosis

Ch.S. Pavlov, D.V. Glushenkov, V.T. Ivashkin

Опубликовано в журнале:
«Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии» 2008, том XVIII, №4, с. 43-52


Цель исследования. Определение диагностической точности неинвазивных методов диагностики фиброза печени (эластометрии, фибро- и акти-теста) у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ).

Материал и методы. Обследовано 100 больных хроническими гепатитами HCV и HBV, которым выполнены пункционная биопсия печени, эластометрия, фибро- и акти-тест.

Результаты. Максимальная диагностическая точность эластометрии отмечена у больных ХВГ со стадией фиброза F3 - 92,5% (AUROC 0,92) и F4 - 96% (AUROC 0,96), что сопоставимо с результатами полуколичественной морфологической оценки по системе METAVIR. Средний показатель эластичности печени составил 3,5±0,5 кПа для F0 и 6,5±1,5 для F1 стадии фиброза соответственно. Чувствительность (Чв) эластометрии для стадии F1 фиброза составила 66%, специфичность (Сп) - 83%. Факторы, влияющие на диагностическую точность эластометрии: возраст пациента <50 лет OR 0,96 (95% CI 0,95-0,97; р<0,0001); ИМТ<25 кг/м2 OR 0,19 (95% CI 0,12-0,29; р<0,0001); отсутствие стеатоза по данным морфологического исследования ткани печени OR 1,006 (95% CI 1,002-1,009; р<0,0001). Эластометрия оказалась неинформативной у 6% пациентов (ИМТ>28 кг/м2). По данным фибро-теста Чв составила 70%, Сп - 85% для F1; Чв - 80%, Сп - 100% для F2; Чв - 100%, Сп - 100% для F3; Чв - 100%, Сп - 100% для F4 стадий фиброза. По данным акти-теста Чв составила 68%, Сп - 75% для АО; Чв - 83%, Сп - 82% для А1; Чв - 87%, Сп - 88% для А2; Чв - 98%, Сп - 97% для A3 степени гистологиче ской активности по системе METAVIR.

Заключение. Результаты эластометрии, фибро-и акти-теста высоко информативны на всех стадиях фиброза печени и могут быть использованы для неинвазивной диагностики у больных хроническими вирусными гепатитами.

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, эластометрия, фиброскан, фибро- и акти-тест, биопсия печени, полуколичественная оценка фиброза, неинвазивная диагностика фиброза, факторы, влияющие на диагностическую точность неинвазив-ных методов оценки эффективности противовирусной терапии.

Aim of investigation. Assessment of diagnostic accuracy of non-invasive methods of diagnostics of liver fibrosis (elastometry, fibro-and acti-test) at patients with chronic viral hepatites (HVH).

Stuff and methods. Overall 100 patients with chronic hepatites HCV and HBV underwent investigation including a needle liver biopsy, elastometry, fibro-and acti-test.

Results. Maximal diagnostic accuracy of elastometry was found at HVH patients at F3 stage of fibrosis - 92,5% (AUROC 0,92) and F4 - 96% (AUROC 0,96), that was comparable to results of semiquantitative morphological assessment by METAVIR system. The average index of liver elasticity was 3,5+0,5 kPa for F0 and 6,5±1,5 for F1 stages of fibrosis respectively. Sensitivity (Se) of elastometry for F1 stage of fibrosis was 66%, specificity (Sp) - 83%. The factors influencing diagnostic accuracy of elastometry included: age of the patient < 50 years OR 0,96 (95% CI 0,95-0,97; p<0,0001); BMI <25 kg /m2 OR 0,19 (95% CI 0,12-0,29; p<0,0001); absence of steatosis according to liver biopsy OR 1,006 (95% CI 1,002-1,009; p<0,0001). Elastometry appeared non-informative in 6% of patients (BMI >28 kg/m2). According to fibro-test data Se was 70%, Sp - 85% for F1; Se - 80%, Sp - 100% for F2; Se- 100%, Sp - 100% for F3; Se - 100%, Sp - 100% for F4 stages of a fibrosis. On data of acti-test Se was 68%, Sp - 75% for A0; Se - 83%, Sp - 82% for A1; Se - 87%, Sp - 88% for A2; Se - 98%, Sp - 97% for A3 stage of histological activity on METAVIR system.

Conclusion. Results of elastometry, fibro-and acti-test are highly informative at all stages of liver fibrosis and can be applied for non-invasive diagnostics at patients with chronic viral hepatites.

Key words: chronic viral hepatitis, elastometry, fibroscan, fibro-and acti-test, liver biopsy, semiquantative evaluation of fibrosis, non-invasive diagnostics of fibrosis, factors influencing diagnostic accuracy of non-invasive methods of assessment of efficacy of antiviral therapy.


Диагностика и лечение хронических диффузных заболеваний печени представляют одну из наиболее актуальных проблем современной гепатологии. Основной путь прогрессирования этих заболеваний — развитие последовательных стадий фиброза с формированием в конечном итоге цирроза и рака печени, что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости этой категории больных [5, 13, 17].

Фиброгенез в печени — универсальный патофизиологический процесс в ответ на ее повреждение, характеризующийся избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения (рис. 1). Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров.

Рис. 1. Патогенез фиброза печени

Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе как «феномен капилляризации синусоидов». Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространства Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается цирроз печени [13, 15, 17, 18, 22].

Раннее выявление и уточнение стадии фиброза позволяет своевременно назначить терапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования и не допустить развитие цирроза и рака печени [13, 15, 17].

Весомыми аргументами в пользу изучения фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) служат следующие обстоятельства:

  1. Выраженный фиброз влияет на эффективность курса лечения и его обнаружение может потребовать продления сроков терапии и увеличения доз препаратов [3, 4, 8, 14, 34, 40].
  2. Выявление стадии и риска прогрессирования фиброза у пациентов, у которых на фоне лечения развиваются нежелательные эффекты терапии, вносит существенный вклад в определение дальнейшей лечебной тактики и приверженности пациента к назначенному лечению [8, 14, 21, 29, 34, 40].
  3. Наличие фиброза печени на фоне стеатогепатита у больных неалкогольным стеатогепатитом позволяет обосновать назначение лекарственной терапии [11, 27].
  4. Возможность обратного развития фиброза на фоне лечения служит основным критерием эффективности лекарственной терапии и активно изучается в ходе клинических испытаний новых препаратов [13, 17, 34, 40].
  5. Пациенты с выраженным фиброзом входят в группу высокого риска развития осложнений цирроза и рака печени [6, 15, 17, 23].

Биопсия печени

Современный этап развития клинической медицины, и гепатологии в частности, характеризуется постепенным отходом от традиционно принятого и служившего в течение веков основного пути накопления врачебных знаний — морфологического метода исследования ткани печени. Данная методика широко доступна и безопасна, проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения и эффективности лечения, а морфологическая оценка, основанная на ее применении, позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса [15, 16, 23, 29].

Более широкое внедрение биопсии печени в клиническую практику специализированных отделений ограничивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, регламентирующих проведение манипуляции; нехваткой квалифицированных морфологов, способных объективно описать и дать количественную оценку морфологическим признакам; инвазивным характером процедуры и потенциальным риском развития осложнений, которые напрямую связаны с опытом врача, выполняющего биопсию печени [16, 18, 23].

Поводом для отказа от биопсии печени служит страх пациентов перед ее проведением. Возможность болевых ощущений в месте прокола и побочные эффекты на анестезию заставляют до 1/3 больных отказываться от выполнения биопсии, что приводит к замедлению принятия решения о начале противовирусной терапии и продлению сроков госпитализации [34, 40]. Немаловажна и проблема морфологической интерпретации изменений в ткани печени. Далеки от совершенства предложенные системы полуколичественной оценки индекса гистологической активности (ИГА) и стадии фиброза у больных ХВГ (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика систем полуколичественной оценки фиброза печени

Баллы R.G. Knodell, 1981 P.J. Scheuer, 1991 K.G. Ishak, 1994 K.P. Batts, 1995 METAVIR, 1994
0 Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует
1 Фиброзное расширение портальных трактов Расширенные фиброзные портальные тракты Фиброзное расширение портальных трактов с или без коротких фиброзных септ - Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ
2 Расширение портальных трактов + портопортальные септы Перипортальные и портопортальные септы, строение печени не нарушено Фиброзное расширение большинства портальных трактов с или без коротких фиброзных септ Портальный фиброз Расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами
3 Мостовидный фиброз - портопортальные или портоцентральные септы Фиброз с нарушением строения печени, но без явного цирроза Фиброзное расширение большинства портальных трактов с единичными мостовидными портопортальными септами Перипортальный фиброз, септальный фиброз Многочисленные портоцентральные септы без цирроза
4 Цирроз Вероятный или несомненный цирроз Фиброзное расширение портальных трактов с выраженными мостовидными портопортальными и портоцентральными септами Цирроз Цирроз
5 - - Многочисленные мостовидные септы с единичными узелками (неполный цирроз) - -
6 - - Цирроз, вероятный или достоверный - -

Цель систем полуколичественной оценки — систематизировать признаки некровоспалительной реакции и степени фиброза печени. Основное неудобство при работе с этими системами — отсутствие четкого разграничения критериев оценки фиброза, с одной стороны, и показателей выраженности некровоспалительной реакции (ИГА) — с другой, что нередко определяет неоднозначную оценку полученных результатов [16, 18, 26, 44].

Перечисленные обстоятельства послужили весомым основанием для внедрения в клиническую практику неинвазивных методов диагностики фиброза печени.

Неинвазивная оценка фиброза печени

Существенные преимущества современных методов неинвазивной диагностики перед биопсией печени — простота, дешевизна, информативность на любой стадии фиброза, возможность проследить за динамикой процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска, возможность использования в амбулаторных условиях и что принципиально важно для определения ранних стадий заболевания и соответственно своевременного назначения терапии и предотвращения дальнейшего прогрессирования фиброза [1, 7, 25, 31, 47].

В последние годы активно ведутся разработки неинвазивных методов диагностики фиброза в нескольких направлениях.

♦ Сывороточные маркеры фиброза:

  1. Медиаторы фиброгенеза и компоненты экстрацеллюлярного матрикса, определяемые в сыворотке крови (коллаген I, III, IV типов, гиалуроновая кислота, ламинин и его фрагменты, YKL-40, металлопротеиназы, тканевые ингибиторы металлопротеиназ, цитокины и др.). Существенным недостатком этих методов на сегодняшний день служит низкая специфичность к процессам фиброгенеза в печени, так как эти показатели могут отражать аналогичный процесс любой другой локализации (фиброз легких, поджелудочной железы и т. д.) [30].
  2. Непрямые (косвенные) данные. С целью изучения активности фиброгенеза в печени предложен ряд панелей биохимических показателей (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, общий билирубин и др.) и острофазных белков (альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, ферритин и др.). Дискриминантные функции, выведенные на базе изменений уровней этих показателей, отражают активность воспалительного процесса в ткани органа и нарушение его синтетической функции и таким образом позволяют косвенно судить стадии фиброза [2—4, 25, 27, 42].

♦ Методы визуализации:

  1. Эластометрия печени позволяет оценить наличие фиброза печени, генерируя вибрационные импульсы и путем компьютерного анализа судить об изменении ее эластических свойств и темпов прогрессирования процесса. Теоретической предпосылкой для разработки эластометрии послужил клинический опыт расшифровки уплотнения печени при пальпации в пользу ее выраженного фиброза или цирроза [20, 24, 28, 32, 33, 35, 46].
  2. Допплеровское исследование сосудов печени. Гемодинамические показатели кровотока в печени также меняются по мерс возникновения блока току крови в результате разрастания фиброзной мембраны вдоль синусоидов.
  3. Ультразвуковое исследование в В-режиме, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, использование этих методов с целью оценки стадии фиброза затруднено из-за отсутствия критериев оценки на ранних стадиях его развития.

Ниже приведены собственные результаты применения аппарата «Фиброскан», фибро-, акти-теста с целью неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и хроническим гепатитом С (ХГС), полученные в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова.

Эластометрия печени с применением аппарата «Фиброскан»

Общая характеристика аппарата «Фиброскан»

Аппарат «Фиброскан» (Echosens, Франция) представлен ультразвуковым преобразовательным датчиком, в который установлен источник колебаний средней амплитуды и низкой частоты (рис. 2).

Рис. 2. Аппарат «Фиброскан»

Генерируемые датчиком колебания передаются па подлежащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани. Суммарный объем подвергающейся исследованию ткани составляет в среднем 6 см3, что многократно превышает таковой при пункционной биопсии [33, 46].

Процедура исследования

Исследование на аппарате "Фиброскан" осуществляется в положении пациентов на спине с максимальным отведением правой руки. Трансдуцер датчика устанавливается в шестом—восьмом межреберьях по срединно-подмышечной линии в проекции правой доли печени (рис. 3). Точное позиционирование датчика проводится с помощью окна ультразвуковой визуализации. Для исследования выбирается участок печени, свободный от сосудистых структур, диаметром более 5 мм, однородной структуры. Зона фокусировки датчика 25—65 мм от поверхности кожи. После правильной установки датчика выполняется 10 достоверных замеров, по результатам которых программой вычисляется результирующая величина эластичности печени. Полученная величина выражается в килопаскалях (кПа). Допустимый интерквартилъный коэффициент (IQR) — не более 1/4 показателя эластичности.

Рис. 3. Процедура исследования

Цель исследования

Для изучения возможностей эластометрии в комплексной оценке фиброза печени у больных хроническими гепатитами вирусной этиологии в кабинете биопсии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко проведены клинические испытания аппарата «Фиброскан». Протокол исследования оформлен в соответствии с требованиями о проведении клинических испытаний на территории РФ.

Задачи исследования

  1. Сравнительный анализ показателей эластометрии и стадии фиброза по данным морфологического исследования ткани печени у больных ХГС и ХГВ на разных стадиях фиброза.
  2. Определение факторов, влияющих па диагностическую точность эластометрии на ранних (F0—F1) стадиях фиброза.
  3. Изучение возможностей эластометрии в оценке динамики фиброза печени у больных ХГС, ответивших на комбинированную противовирусную терапию (ПЕГ-интерфероном-а и рибавирином).

Материал и методы исследования

Определялись следующие параметры.

1. Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС и ХГВ па разных стадиях фиброза печени (рис. 4) [9, 12].

Рис. 4. Диагностическая точность эластометрии у больных ХВГ


По данным эластометрии средний показатель эластичности печени составил:

  • 3,5 кПа - для F0,
  • 6,5 кПа — для F1,
  • 8,3 кПа — для F2,
  • 11 кПа — для F3,
  • 24 кПа — для F4.

Показатель диагностической точности исследования для стадии F0 фиброза составил 89% (AUROC 0,89), для F1 - 88% (AUROC 0,88), для F2 - 92% (AUROC 0,92), для F3 - 92,5% (AUROC 0,92), для F4 - 96% (AUROC 0,96).

2. Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС на ранних стадиях (F0—F1) фиброза печени [10].

Обследовано 25 пациентов (15 мужчин, 10 женщин в возрасте от 24 лет до 61 года, средний 35,0+12,0 года). По генотипу HCV больные распределились следующим образом: 15 больных с 1-м генотипом, 10 — со 2- и 3-м. Вирусная нагрузка у 13 пациентов составила <2 млн копий/мл, у 10 — >2 млн копий/мл. Средний уровень активности АлАТ 71±29 ед./л.

Всем больным в день проведения эластометрии выполнена пункционная биопсия печени с определением ИГА и стадии фиброза. По результатам морфологического исследования у 10 (40%) пациентов стадия фиброза оценена как F1, у 5 (20%) - F0 по шкале METAVIR, средний ИГА по системе Knodell составил 6,8±1,2 балла.

По данным эластометрии средний показатель эластичности печени составил 3,5+0,5 кПа для F0 и 6,5+1,5 для F1. Показатель чувствительности метода для стадии F1 составил 66%, специфичности — 83%. Анализ результатов эластометрии и основных показателей клинической и морфологической картины печени у обследованных больных позволил определить следующие независимые факторы, влияющие на диагностическую точность эластометрии: возраст пациента (<50 лет) OR 0,96 (95% CI 0,95-0,97; р<0,0001); ИМТ<28 кг/м2 OR 0,19 (95% CI 0,12-0,29; р<0,0001); отсутствие стеатоза по данным морфологического исследования ткани печени OR 1,006 (95% CI 1,002-1,009; р<0,0001).

3. Эластометрия в оценке динамики фиброза печени у больных ХГС, леченных ПЕГ-интерфероном-а и рибавирином [19].

С ноября 2006 г. по ноябрь 2007 г. под нашим наблюдением находились 16 больных ХГС (9 мужчин и 7 женщин), у которых был получен вирусологический ответ на комбинированную противовирусную терапию (Пег-интерферон-а + рибавирин). Исследования на аппарате «Фиброскан» проводились до начала лечения, через 6 мес (для больных с генотипами вируса 2 и 3) и 3 мес (для больных с генотипом вируса 1) после окончания курса терапии. Средний возраст пациентов 49,0±11,0 года. У 6 (38%) больных имелся 1-й генотип вируса.

Средний показатель эластичности ткани печени до начала лечения составил 7,2 кПа (от 2,8 до 65,7 кПа). Исходно пациенты распределились следующим образом: с минимальным фиброзом (<7,1 кПа) — 54% (9 человек), с умеренным (7,1—9,5 кПа) — 20% (3 человека), с выраженным (9,5—12,5 кПа) — 20% (3 человека), с циррозом печени (>12,5 кПа) — 6% (1 человек). После окончания лечения показатели эластичности ткани печени снизились у 9 (56%) пациентов (в среднем до 5,8 кПа). Среднее значение снижения составило 1,7±6,2 кПа. Отмечено перераспределение больных с разной степенью фиброза печени: минимальный фиброз (<7,1 кПа) определялся у 74% (12 человек), а умеренный (7,1—9,5 кПа) у 26% (4 человека), пациентов с тяжелым (9,5—12,5 кПа) фиброзом и циррозом (>12,5 кПа) не выявлено.

У больных с вирусологическим ответом на комбинированную противовирусную терапию через 6 мес после окончания курса лечения, по данным эластометрии, наблюдалось улучшение эластических свойств ткани печени, что свидетельствует об уменьшении выраженности фиброза. Таким образом, эластометрия может быть использована с целью неинвазивной диагностики динамики фиброза печени на фоне проведения курса противовирусной терапии.

Обсуждение результатов исследования

Полученные нами данные о диагностической точности эластометрии на разных стадиях фиброза печени согласуются с результатами зарубежных авторов, которые указывают на максимальную диагностическую точность эластометрии на стадиях F3—F4 [20, 33, 46]. Данный факт позволяет использовать результаты эластометрии в целях принятия решения о начале и прогнозировании ответа на терапию, так как известно, что наличие выраженного фиброза (>F3) отрицательно влияет на исходы противовирусного лечения. Низкая чувствительность (66%) эластометрии на стадиях фиброза FO—F1 диктует необходимость проведения биопсии печени или использования других тестов с целью уточнения стадии фиброза у этих пациентов. Высокая специфичность (83%) результатов эластометрии на ранних стадиях фиброза делает возможным ее применение у больных ХГС с 1-м генотипом вируса и нормальным уровнем трансаминаз, у которых обсуждается возможность динамического наблюдения без назначения противовирусной терапии.

Оценка выраженности фиброза с применением фибро- и акти-теста

Неинвазивная диагностика фиброза печени с применением данной методики (BioPredictive, Франция) предназначена для своевременного определения стадии фиброза и контроля за его развитием на фоне терапии, а также для оценки некровоспалительного процесса в печеночной ткани. Оба теста рассматриваются в качестве альтернативы чрескожной пункционной биопсии печени у пациентов с ХВГ [36, 37, 39, 43]. Широкую известность они получили в Европе и США. В настоящее время во Франции эти тесты применяются в более чем 500 частных лабораториях и 37 общественных госпиталях. Первоначально они разрабатывались для больных ХГС и ХГВ, а затем стали применятся и при других нозологических формах хронических заболеваний печени.

Фибро-тест включает 5 биохимических показателей: альфа 2-макроглобулин (АМГ), гаптоглобин (Нр), аполипопротеин А1 (AnoAl), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), общий билирубин. Акти-тест включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно аланиновую аминотрансферазу (АлАТ).

Общая характеристика компонентов фибро- и акти-теста

Альфа-2-макроглобулин — один из наиболее многофункциональных белков крови острой фазы, ингибитор эндопептидаз, синтезируется в поджелудочной железе. АМГ — высокомолекулярный гликопротеин, состоящий из четырех идентичных субъединиц. В нативном состоянии он способен присоединять и транспортировать многие известные цитокины (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, стимулины, ингибины и факторы роста). Каждая его субъединица содержит также «ловушку» для любого из протеолитических ферментов. При этом протеиназы сохраняют свою активность, находясь в «ловушке». Период полувыведения такого комплекса из системы кровообращения не превышает 1—2 мин, и в этот период протеиназы продолжают выполнять свои функции. Это дает возможность АМГ регулировать значительную часть функций организма, связанных с системой крово- и лимфообращения. В печени осуществляется метаболизм АМГ, который активирует звездчатые клетки и таким образом стимулирует фиброгенез [42].

Гаптоглобин — гликопротеин плазмы крови, специфически связывающий гемоглобин, синтезируется в печени. Гаптоглобин относится к белкам острой фазы. Повышение его уровня в крови происходит вследствие стимуляции интерлейкинами клеток печени. Характеризуется отрицательной ассоциацией с фиброзом печени [37].

Аполипопротеин А1 — синтезируется печенью и отвечает за транспорт холестерина. Входит в состав экстрацеллюлярного матрикса и его уровень снижается с ростом стадии фиброза [38, 41].

Общий билирубин — образуется при распаде гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно активно в селезенке, а также в купферовских клетках печени. Повышение его уровня служит проявлением печеночно-клеточной недостаточности.

Гамма-глутамилтранспептидаза — чувствительный, но неспецифичный индикатор поражения желчных канальцев. Наиболее высокие концентрации выявляются в эпителиальных клетках желчных канальцев — признак фиброза, обусловленного поражением канальцевой системы печени [27].

Аланинаминотрансфераза — наиболее чувствительный и специфичный индикатор гепатоцеллюлярного повреждения (воспаление и некроз клеток), локализуется в цитозоле гепатоци-та [27].

Из представленных данных с учетом возраста и пола пациента рассчитывается показатель, позволяющий при высокой чувствительности и специфичности определить стадию фиброза и степень активности ХГ (табл. 2). Унифицированный калькулятор расчета показателя фибро- и акти-теста представлен па сайте www.biopredictive.com.

Таблица 2. Критерии оценки фибро- и акти-теста

 

Фибро-тест Оценка стадии фиброза Акти-тест Оценка степени активности ХГ
0,75-1,00 F4 - -
0,73-0,74 F3-F4 0,64-1,00 А3
0,59-0,72 F3 0,61-0,63 А2-АЗ
0,49-0,58 F2 0,53-0,60 А2
0,32-0,48 F1-F2 0,37-0,52 А1-А2
0,28-0,31 F1 0,30-0,36 Al
0,22-0,27 F0-F1 0,18-0,29 А0-А1
0,00-0,21 F0 0,00-0,17 А0

 

Цель и задачи исследования

В клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова проведено обследование больных ХВГ с применением фибро- и акти-теста с целью изучения возможностей данной методики в комплексной оценке фиброза печени и некровоспалительной активности гепатита. В задачи исследования входило определение диагностической точности методики фибро- и акти-теста на разных стадиях фиброза по данным морфологического исследования [4, 11, 12].

Материал и методы исследования

Обследовано 50 пациентов (33 мужчины, 17 женщин), средний возраст 35+10 лет. ИМТ 23,5±4,2 кг/м2. Больные находились в отделении гепатологии с диагнозом хронического гепатита - 84% HCV RNA+ и 16% HBV DNA+. Всем в день проведения фибро- и акти-теста выполнена пункционная биопсия печени по Менгини. Полученные результаты сравнивались с данными полуколичественной оценки ИГА по системе METAVIR. Статистическая обработка данных проведена с помощью статистической программы SPSS 14.0. По результатам морфологического исследования у 33 (66%) пациентов стадия фиброза оценена как F1, у 10 (20%) - F2, у 7 (14%) - F3 по шкале METAVIR. Средний ИГА составил 6,4+1,9 балла.

Обсуждение результатов исследования

По данным фибро-теста чувствительность (Чв) составила 70%, специфичность (Сп) — 85% для F1, 80 и 100% для F2, 100 и 100% для F3, 100 и 100% для F4 (рис. 5).

Рис. 5. Диагностическая точность фибро-теста

По данным акти-теста Чв составила 68%, Сп - 75% для АО, 83 и 82% для А1, 87 и 88% для А2, 98 и 97% для A3 (рис. 6).

Рис. 6. Диагностическая точность акти-теста

Полученные нами данные о диагностической точности фибро- и акти-теста высоко достоверны и информативны, а предлагаемый метод позволяет проводить у больных ХГС и ХГВ неинвазивную диагностику степени активности некровоспалительных реакций и стадии фиброза печени. Условием, лимитирующим его использование, служит наличие признаков холестаза, при котором повышаются показатели ГГТП и общего билирубина (входят в формулу расчета стадии фиброза), что отрицательно влияет на диагностическую точность метода. Таким образом, применение фибро- и акти-теста представляется новым и перспективным направлением в ранней диагностике фиброза печени у больных ХГС и ХГВ и служит альтернативой чрескожной пункционной биопсии печени.

Заключение

Результаты анализа собственного опыта биопсии печени, применения аппарата «Фиброскан» (Echosens, Франция), фибро- и акти-теста в комплексной оценке фиброза печени и активности ХГ позволяют сделать следующие выводы.

  1. Эластометрия печени и фибро-тест могут быть использованы для неинвазивиой диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
  2. Результаты эластометрии печени, фибро- и акти-теста высоко информативны на всех стадиях фиброза, что позволяет сопоставлять их диагностическую точность с результатами морфологического исследования ткани печени.
  3. Условие, лимитирующее использование аппарата «Фиброскан», ИМТ>28 кг/м2, что требует дальнейшего технического совершенствования метода.
  4. Отсутствие возможности оценки активности ХГ ограничивает применение эластометрии в качестве самостоятельного метода с целью мониторинга темпов прогрессирования фиброза печени.
  5. Небольшая длительность и неинвазивность обследования дают возможность использовать эластометрию, фибро- и акти-тест в широкой клинической практике как скрининг-тесты фиброза печени у больных ХВГ.
  6. Эластометрия может применяться для неинвазивной диагностики динамики фиброза печени на фоне проведения курса противовирусной терапии.
  7. Существенным ограничением использования фибро- и акти-теста служит наличие синдрома холестаза, проявляющегося повышением уровня билирубина и ГГТП у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.
  8. Дальнейшее расширение показаний к применению неинвазивных тестов возможно только после сравнительных исследований с сопоставлением полученных результатов с данными биопсии у больных хроническими заболеваниями печени другой этиологии.

Список литературы
1. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Павлов Ч.С. и др. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития // Рос. журн. гастроэнтерол.гепатол. колопроктол. — 2008 (в печати).
2. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С, Золотаревский В.Б.,Ивашкин В.Т. Клиническое значение акти-теста в оценке активности хронического гепатита HCV/HBV // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2008. - Т. 18, № 1 (прил. 31). - С. 24.
3. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С, Золотаревский В.Б.,Ивашкин В.Г. Чувствительность и специфичность ибро-теста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени / Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2008. — Т. 18, № 1 (прил. 31). —С. 25.
4. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С, Маевская .В.,Ивашкин В.Т. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени // Рос. журн. гаст роэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2008 — Т. 18, № \(прил. 31). - С. 9.
5. Ивашкин В.Т. Оценка функционального состояния печени // Болезни печени и желчевыводящих путей /Под ред. В.Т. Ивашкина. — 2-е изд., испр. и доп. — М.:Изд. дом «М-Вести», 2005. - С. 66-84.
6. Павлов Ч.С Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Рос. мед. журн. -2007. - Т. 9, № 1. - С. 11-15.
7. Павлов Ч.С Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? // Рос. мед. вести. — 2008.- Т. 12, № 1. - С. 31-37.
8. Павлов Ч.С, Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т. и др. Динамика гистологической активности хронического гепатита В (ХВГ-В) у больных, леченных ламивудином // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. —2006. - Т. 16, № 1 (прил. 27). - С. 39.
9. Павлов Ч.С, Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б. и др. Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2007. -'Т. 17, № 5 (прил. 30). - С. 90.
10. Павлов Ч.С,,Глушенков, Д.В., Золотаревский В.Б.и др. Эластометрия у больных ХГС на ранних стадиях фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2007. — Т. 17, № 5 (прил. 30). —С. 90.
11. Павлов Ч.С, Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б.,Ивашкин В.Т. Оценка фиброза печени у больных НАСГ с использованием метода эластометрии // Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2008.- Т. 18, № 1 (прил. 31). - С. 65.
12. Павлов Ч.С, Глушенков Д.В., Коновалова О.Н. и др.Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибро-теста у больных хроническими вирусными гепатитами // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло проктол. - 2008. - Т. 18, № 1 (прил. 31). - С. 36.
13. Павлов Ч.С, Золоторевский В.Б., Томкевич М.С и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) //Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2006. — Т. 16, № 1. - С. 20-29.
14. Павлов Ч.С, Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) па фоне комбинированной терапии (интерфероном-а +рибавирином) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.кололроктол. — 2006 — Т. 16, № 1 (прил. 27). —С. 45.
15. Павлов Ч.С, Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. идр. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клин. мед. - 2005. - Т. 83, № 12. - С. 58-60.
16. Павлов Ч.С, Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол.гепатол. колопроктол. — 2006. — Т. 16, № 4. — С. 65—78.
17. Павлов Ч.С, Ивашкин В.Т. Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2007. - Т. 17, № 5. - С. 16-23.
18. Павлов Ч.С, Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. — 2007. - Т. 85, № 9. - С. 72-77.
19. Павлов Ч.С, Оидос Ш.А., Глушенков Д.В., Ивашкин В. Т. Эластометрия в оценке динамики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС), леченных интерфероном-а и рибавирином // Рос. жури, гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2008. —Т. 18, № 1 (прил. 31). - С. 37.
20. Barreiro P., Martin-Carbonero Г., Nunez M. et al. Predictors of liver fibrosis in HlV-infected patients with chronic hepatitis С virus (HCV) infection: assessment using transient clastometry and the role of HCV genotype 3 // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 42, N 7. - P. 1032- 1039.
21. Beaugrand M. How to assess liver fibrosis and for what purpose? // J. Hepatol.- 2006.-Vol. 44, N 3. - p. 444-445.
22. Beaugrand M. Liver stiffness measerement: new tool to assess liver fibrosis // EASL Single Topic Conference on The role of liver biopsy in diagnosis and menagement of chronic liver disease. June 14—15, 2004, Torino, Italy.
23. Blanc F., Bioulac-Sage P., Balabaud C, Desmouliere A.Investigation of liver fibrosis in clinical practice //Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 27.
24. Castera L., Foucher J., Bertet J. et al. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases // epatology. — 2006. — Vol. 43,N 2. - P. 373-374.
25. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient lastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.
26. Colloredo C, Guido M., Sonzogni A., Leandro G. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 239-244.
27. Ferard C, Piton A., Messous D. et al. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores // Clin. Chem. Lab. Med.
28. Foucher J., Castera L., Bernard P.H. et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. - Vol. 18, N 4. - P. 411-412.
29. Ghany M., Doo E. Assessment of liver fibrosis: palpate, poke or pulse? // Hepatology. — 2005. — Vol. 42, N 4. - P. 759-761.
30. Guechot J., Laudat A., Loria A. et al. Diagnostic accuracy of hyaluronan and type III procollagen ammo- terminal peptide serum assays as markers of liver fibrosis in chronic viral hepatitis С evaluated by ROC curve analysis // Clin. Chem. - 1996. - Vol. 42. - P. 558- 563.
31. Kelleher T.B., Afdhal N. Noninvasive assessment of liver fibrosis // Clin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 9, N 4, - P. 667-683.
32. Laharie D., Zerbib F., Adhoute X. et al. Diagnosis of liver fibrosis by transient elastography (FibroScan) and non-invasive methods in Crohn's disease patients treated with methotrexate // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. - Vol. 23. - P. 1621-1628.
33. Luo J.W., Shao J.H., Bat J. et al. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. - 2006. - Vol. 14, N 5. - P. 395-397.
34. Maida L, Nunez M., Jose Rios M. et al. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. - 2006. - Vol. 42, N 2. - P. 177— 182.
35. Mendoza J., Gomez-Dominguez E., Moreno-Otero R. Transient elastography (Fibroscan), a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis // Med. Clin. (Bare). - 2006. - Vol. 126, N 6. - P. 220-222.
36. Myers R.P., de Torres M., Imbert-Bismut F. et al. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count and the age-platelet index // Dig. Dis. Sci. — 2003. - Vol. 48. - P. 146-153.
37. Myers R.P., Ratziu V., Charlotte F. et al. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2419-2425.
38. Paradis V., Mathurin P., Ratziu V. et al. Binding of apolipoprotein A-I and acetaldehyde-modified apolipoprotein A-I to liver extracellular matrix // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1232-1238.
39. Poynard T. A prospective assessment of the inter- laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease // Сотр. Hep. — 2002. — Vol. 2. — P. 3-7.
40. Poynard T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis С // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1532.
41. Poynard Т., BedossaP., Mathurin P. etal. Apolipoprotein A1 and hepatic fibrosis // J. Hepatol. - 1995. - Vol. 22. - P. 107-110.
42. Poynard Т., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Bioche mical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis С virus: longitudinal validation in a randomized trial // J. Viral Hep. - 2002. - Vol. 9. - P. 128-133.
43. Poynard Т., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Fibro Test even better than liver biopsy? // Clin. Chem. - 2003. - Electronic letter response: (21 March 2003).
44. Poynard Т., Ratziu V., Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy // Can. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 14. - P. 543-548.
45. Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A. et al. for the LIDO Study Group. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2005. - Vol. 128. - P. 1898-1906.
46. Sandrin L., Fourquet В., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. - 2003. - Vol. 29, N 12. - P. 1705-1713.
47. ZiolM., Handra-LucaA., KettanehA. etal. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement: a prospective multicentre study in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, N 1. - P. 48-54.





 

Реклама:
Компьютерная томография КТ Киев